医学中的数字"三"是制定口号、原则表述和叙事的有力指南，广泛应用于包括医学在内的各个领域。统计学三法则指出：当观察到零事件时，95%置信区间为0-3。这意味着在临床试验中若未观察到特定结局（如不良反应），当干预措施广泛应用时仍可能发生；例如在100人的研究中未见事件，实际发生率可能高达3%；在1000人的研究中未见事件，后续发生率可能达0.3%，依此类推。典型的医学三联口号包括"观摩一次、操作一次、教学一次"；"病史询问、体格检查、辅助检查"；以及"叩诊、触诊、听诊"。在基于片段的药物发现中存在特定的"三法则"，而指导后续药物开发的核心三要素是"质量、疗效、安全性"（尽管顺序未必固定）。多数临床综合征至少包含三个组成部分，尽管少数仅有单个或两个特征。
三的强大力量
此前我已讨论过数字"三"在制定口号、原则表述和叙事中的指导作用。本文聚焦医学领域三联结构的相关应用。
三法则
"三法则"常被用于描述广告等活动中创建口号时串联三元组的原则。然而对医学而言最重要的三法则具有统计学意义，以下实例可证。
若对100人实施干预并记录所有不良事件，许多不良事件可能从未出现。假设在新型药物研究中未观察到皮疹病例，该产品上市后可能出现多少皮疹病例？答案是每100人中可能有0-3例，因为0-3是零观察值的95%置信区间。换言之，当结果估计值为零时，真实值有95%概率介于零和三之间。因此皮疹作为不良事件（若归因于干预则为不良反应）的风险可能高达3%，甚至更高。若研究1000人未见皮疹，大范围应用中的相应风险值则为0.3%。这便是统计学三法则。
逻辑递进
某些医学三联结构列出操作顺序：
- 观摩一次、操作一次、教学一次
- 病史询问、体格检查、辅助检查
- 叩诊、触诊、听诊
但这些准则未必需字面理解。
以第一例而言，未明确规定需观摩多少次才能操作，或操作多少次才能教学。也未说明操作后观摩如何改进操作，或教学后观摩操作如何改进教学。清单是否遗漏环节？"阅读一次"是否应前置？作为学生，我通过阅读教材获益良多，尽管观摩后理解确实大幅提升——我记住的患者远多于教材内容。操作前是否应"练习一次"？例如可用水果练习缝合。教学后可能还需监督对方操作。但最终"阅读一次、观摩一次、练习一次、操作一次、教学一次、监督一次"远不如"观摩一次、操作一次、教学一次"简洁有力。
上述第三组操作程序（叩诊、触诊、听诊）应始终以观察为先，实为四联结构，且各步骤执行顺序未必严格固定。
药物发现与开发
基于片段的药物发现领域也存在"三法则"：用于产生先导化合物的片段分子量应低于300道尔顿，且cLogP值、氢键供体数和氢键受体数均需≤3。该法则或应称作"三的法则"，其在药物发现中的价值尚存争议。
与药物开发密切相关的医学三联结构存在顺序错位："质量、疗效、安全性"。
20世纪初美国针对掺假和伪劣食品药品的担忧，促使塞缪尔·霍普金斯·亚当斯于1905年在《科利尔周刊》发表11篇题为"伟大的美国骗局"的文章，揭露专利药品的虚假宣传。这推动1906年《纯净食品与药品法》出台及化学局成立（1930年更名为食品药品监督管理局）。1937年因磺胺酏剂中用作溶剂的二甘醇导致肝毒性死亡事件，1938年《食品、药品和化妆品法》颁布，赋予FDA监管药品的权力以确保其安全有效。该法案虽提及质量，但三要素未立即形成口号。当时用于测定药品配方效力、质量和纯度的检测方法常不足以执行监管标准。曾提议授权建立监管检测方法替代不足之处，但因制药公司抗议被移出最终法案。
此后三要素形成"质量、疗效、安全性"口号，"疗效"替代"有效性"——区别在于疗效通过对照试验评估，有效性则通过常规使用研究评估。我所知最早实例见于1961年关于药品名称的讨论。
实际上，制药公司开发潜在药品时，首要目标是验证新化合物的疗效，其次评估安全性，最后在获益风险比确立后确保产品质量。即便产品上市后，三方面仍需并行关注：安全性监测持续重要，可能发现附加益处；每次生产新批次药品都需依据药典标准确保质量。
综合征
《牛津英语词典》将综合征定义为"疾病中多种症状的并发；此类并发症状的集合"。该定义宜将"症状"改为"体征和/或症状"。专注描述综合征的网站表述大同小异或无明确定义。例如《综合征百科全书》称："综合征是共同指示或表征疾病、障碍或异常状态的一组症状"。
《牛津英语词典》未说明需多少特征才能称为综合征，但将"several"定义为"数量不定（非大量）且超过二或三；多于二或三但非极多"。
《多兰医学词典》（第30版）同样欠明确定义："症状的集合；任何病理状态的体征总和；症状复合体"。但其描述的多数综合征同时包含体征和症状，且部分仅有单个或两个特征。以下为三联结构示例：
- 阿查德综合征：伴随下颌后缩及手足关节松弛的蜘蛛指
- BADS综合征：黑发、眼皮肤白化病和感音神经性耳聋
- 奇泰利综合征：精神迟钝、注意力丧失及嗜睡或失眠
- 弗纳-莫里森综合征：大量水样腹泻、低钾血症和无胃酸
- 瓦登堡综合征：鼻梁宽阔、色素异常及耳蜗性听力损失
- 泽林格-埃利森综合征：包含（1）消化性溃疡、（2）胃酸过多和（3）胃泌素瘤的三联征
我认为尽管存在单双特征的综合征，但三特征应是诊断综合征的最低要求，且多数综合征特征更多。
相关问题是：需描述多少病例才能确立新综合征？为此我检索PubMed，统计标题含"syndrome"与数字词（2-19）组合的论文。结果如下（病例数/文献数）：
2例：3202篇
3例：1013篇
4例：467篇
5例：281篇
6例：186篇
7例：124篇
8例：101篇
9例：88篇
10例：51篇
11例：22篇
12例：15篇
13例：6篇
此后曲线趋平。经拟合，y=ax⁻³的三次幂函数完美匹配数据（相关系数r=0.9995）。
数据显示作者仅见2例即撰写综合征论文，但我认为3例方为合理下限。
最终三联
最后如我先前援引他人智慧所言：
- "一只豚鼠不算实验；两只豚鼠初具雏形；三只豚鼠可能构成实验"
- "一次是偶然，两次是巧合，第三次便是敌意行动"
在前述两个三联之后，请谨记"我告知你三次的即是真理"
脚注
- 利益冲突声明：无
- 来源与同行评议：非约稿；未经外部同行评议
参考文献
- Aronson JK. When I use a word . . . Powers of three. BMJ 2025;391:r2252.
- Barry P. The rule of three. Legal Commun Rhetoric: JAWLD 2018;15:247-61.
- Onakpoya IJ. Rare adverse events in clinical trials: understanding the rule of three. BMJ Evid Based Med 2018;23:6.
- Varley I, Taylor D. Teach yourself to suture for under a tenner. BMJ 2006;332:060254.
- Congreve M, Carr R, Murray C, Jhoti H. A 'rule of three' for fragment-based lead discovery? Drug Discov Today 2003;8:876-7.
- Jhoti H, Williams G, Rees DC, Murray CW. The 'rule of three' for fragment-based drug discovery: where are we now? Nat Rev Drug Discov 2015.
- Cavers D. The Food, Drug, and Cosmetic Act of 1938: its legislative history and its substantive provisions. Law Contemp Probl 1939;6:2-42.
- Anonymous. Ethical drugs—generic names, trademarks and brand names. N Engl J Med 1961;265:755-7.
- "syndrome, n." Oxford English Dictionary. Oxford University Press, June 2025.
- "Several, adj., adv., & n." Oxford English Dictionary, Oxford University Press, December 2024.
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