一种能创建组织超精确地图的新工具，正在改变我们诊断和治愈曾经致命疾病的能力。
蒂埃里·诺德曼（Thierry Nordmann）在瑞士巴塞尔大学医院担任皮肤科医生的首个夜班时，接到了紧急呼叫。一名患者因药物严重反应被送入医院，其皮肤外层已完全损毁。诺德曼的任务是通过活检确认诊断，但情况已显而易见：患者失去了皮肤的保护屏障，极易感染和脱水。
“这是非常危险的组合，”他说。
医护人员立即行动，隔离患者以降低感染风险，并注射抗体试图阻断正在杀死皮肤细胞的免疫级联反应。
但治疗无效。患者最终死亡——这种痛苦疾病的死亡率约为三分之一。“原因在于没人真正理解发生了什么，”诺德曼表示，“每个人的治疗方式都不同。”
这次经历让他产生疑问：为何有些人对普通药物产生致命反应，而其他人不会？他们的皮肤细胞中究竟发生了什么？
寻找答案引导诺德曼接触了一系列新兴技术，这些技术能以惊人细节研究人体组织，精确定位器官三维结构中的病变细胞。
这些被称为空间多组学（spatial multiomics）的技术，正在揭示细胞分子机制的故障，并促使诺德曼开发出应对原本无法治愈的危及生命疾病的新方法。它们还可能为癌症等其他疾病带来大量新疗法，开启精准医学的新时代。
病理性皮肤
现代医学用两个世纪时间不断深入探究，试图理解人体为何会严重失调。我们已学会将疾病追溯至心脏和肺等器官，器官由组织构成，组织由细胞构成，细胞则依赖DNA、RNA和蛋白质等生物分子构建。
每个层面都对理解特定疾病至关重要。以心脏为例：心脏骤停看似简单，但要理解其成因需考察血压、血管狭窄、心脏电传导等多重过程。
对诺德曼而言，谜题在于皮肤——是什么原因导致皮肤突然灾难性脱落。
诺德曼患者的疾病称为毒性表皮坏死松解症（TEN）。尽管罕见，但极其凶险，通常始于服用某些抗生素或抗癫痫药等日常药物。免疫系统因不明原因剧烈反应，皮肤发红、起水泡且剧痛。“仅用拇指轻触这片红斑，就能剥下皮肤，”诺德曼说，“48小时内，患者几乎会完全脱皮。”
后果危及生命。即使幸存，患者常遗留慢性并发症。
“我在这些患者身上最常看到的是恐惧，”诺德曼说，“他们害怕服用的每一粒药。”引发TEN的药物无明显规律，某些人群如亚洲人和黑人风险显著更高，但诺德曼强调：“几乎任何人都可能患病。”
他推测，若存在可行疗法，其路径必深藏皮肤内部。但在此他遭遇医学研究数十年的难题：即使单一器官或组织内，细胞也各不相同。相邻细胞行为差异导致蛋白质和化学信号混合物不同，这意味着少量故障细胞就能引发整个器官的级联损伤。
癌症研究者早已知晓此点。他们提出“肿瘤微环境”概念——肿瘤在显微镜下也不均匀。“侵袭边缘或前沿的活动可能与肿瘤中心区域不同，”明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所的肿瘤学教授弗兰克·西尼克罗普（Frank Sinicrope）指出。
但标准实验室工具难以分辨细胞间差异。组织蛋白质或RNA分析通常混合数百个细胞以获取足够样本，结果如同奶昔，研究者借此研究数千种蛋白质或分子。
然而关键变化仍隐藏于混合物中。信号存在，但科学家无法定位其发生位置。
另一种研究病变细胞的方法是逐个观察。2010年代，研究者学会分离单个细胞并测序其全基因组后，此法成为可能。“我们识别出此前未理解的细胞群，”密歇根大学安娜堡分校风湿病学教授J·米歇尔·卡伦伯格（J. Michelle Kahlenberg）表示。
但存在缺陷：此类方法剥离了细胞背景。一旦脱离组织，便无法确定其原始位置及如何影响邻近细胞，从而难以追踪异常行为传播。
如今，新一代工具正恢复这种背景。
逐细胞解析
统称为空间多组学的技术，构建了组织或器官的三维地图。这帮助研究者识别病变或异常细胞，并在分子层面分析其特征。
“我们正站在真正理解生物学的临界点，这将彻底革新安全治疗各类致命疾病的能力，”卡伦伯格表示。
多组学（multiomics）指同时研究多个生物系统：通过基因组学分析基因、转录组学分析RNA、蛋白质组学分析蛋白质等。每种方法提供观察细胞功能的不同视角。
空间多组学更进一步，将高分辨率成像融入分子分析，使科学家构建生命系统的详细地图——不仅显示存在哪些分子，还标注其位置及空间交互方式。
丹麦哥本哈根大学的研究者安德烈亚斯·蒙德（Andreas Mund）协助开发了诺德曼后续用于破解TEN的方法，他称之为深度视觉蛋白质组学。蒙德团队于2022年描述该技术，分四阶段展开。
始于活检：组织切片经福尔马林固定、石蜡包埋后，切成微米级薄片，并染色以凸显特定分子。
随后精度提升：蒙德团队利用高分辨率显微镜和AI图像分析创建组织数字地图，标注细胞边界并标记异常细胞。
激光显微切割仪随后逐个提取标记细胞，追踪其原始组织位置。每个细胞被分解，其蛋白质经质谱仪粉碎分析——该方法以惊人精度称量分子。“我们使用市场上最尖端设备，”蒙德说。其质谱仪灵敏度极高，能检测出相当于一架满载客机与一架满载客机加一只苍蝇的重量差异。
结果是一份强大的分子地图：每种细胞及其所含蛋白质的详细档案。关键在于，它允许研究者比较健康与异常细胞，检测此前隐形的故障模式。
在7月发表的论文中，蒙德团队研究了一种胰腺癌：肿瘤源于胰腺内特定病灶，但并非所有病灶都会发展成肿瘤。“为何差异如此之大？分子区别何在？”蒙德问道。
为解答，他们分析了5名患者和10名无癌器官捐赠者细胞中的8000多种蛋白质。显微镜下看似正常的细胞，在癌症患者体内已显示肿瘤早期迹象：炎症、代谢重编程及其他应激标志物。“表面之下已发生诸多变化，”蒙德说。
他和团队认为，此工作可催生早期检测生物标志物，这对最致命癌症之一是重大突破。
深度视觉蛋白质组学仅是这套新技术的一部分，每种技术均致力于逐细胞解析疾病的空间故事。
空间多组学应用
追踪细胞内部活动的另一有前景方法是观察其RNA。
RNA在基因表达中起关键作用：基因将指令存储于DNA，细胞先将其转录至RNA，再由RNA指导蛋白质生产。通过检查细胞中的RNA分子（即转录组），科学家可获取细胞状态快照，包括其即时应对策略。
空间转录组学涉及映射组织细胞并研究其个体转录组。“空间转录组学将我们推向新高度，”卡伦伯格表示。
7月，芝加哥大学的恩斯特·伦格耶尔（Ernst Lengyel）团队利用空间转录组学开发了卵巢癌潜在疗法。他们聚焦于促肿瘤生长的“癌症相关成纤维细胞”，已知此类细胞对酶NNMT有反应。通过空间转录组学，他们发现该反应导致成纤维细胞释放抑制免疫系统的化学物质，从而保护癌细胞。这一洞见促使团队开发出NNMT抑制剂，在小鼠实验中成功激活免疫系统并抑制肿瘤生长。
西尼克罗普指出，转录组学与蛋白质组学互补，因它们提供不同细胞信息：“RNA更侧重通路和特征信号。”
如今，部分研究者正尝试结合两者，获取疾病组织更立体的图景。8月，伦格耶尔团队利用空间转录组学和蛋白质组学绘制卵巢肿瘤变化图谱，识别出16个潜在药物靶点——其中两个在小鼠实验中已显成效。
与此同时，在世界另一端的马克斯·普朗克生物化学研究所，诺德曼正用空间蛋白质组学破解TEN谜题。
新疗法突破
诺德曼从瑞士职位转至德国马丁斯里德，携带着蒙德的疾病研究新方法和一抽屉TEN患者皮肤样本。在关注蒙德团队的卵巢癌研究后，他和同事着手理解TEN中皮肤脱落的潜在机制。
深度视觉蛋白质组学揭示了惊人模式：TEN患者免疫细胞中，名为干扰素通路的分子系统异常活跃。“我一生从未见过如此清晰的图景，”诺德曼说。
正常情况下，细胞在病毒感染时产生干扰素，触发其他细胞的抗病毒防御。但在诺德曼的TEN患者体内，病毒并不存在：干扰素反应是误判，导致免疫系统摧毁皮肤外层。
团队发现，JAK/STAT信号通路驱动细胞产生干扰素。
令人振奋的是，已有药物可阻断此通路——它参与类风湿关节炎和特应性皮炎等炎症疾病，因此可能对TEN有效。“妙处在于，抑制剂早已存在，”诺德曼表示。
在福州福建医科大学赵吉（Chao Ji）协助下，诺德曼于2023年启动首个人体试验。他们治疗了7名TEN患者，研究期间30天后所有患者均存活且无副作用。一名失去35%皮肤外层的男子在16天内几乎完全再生皮肤；治疗在所有患者中阻止了细胞死亡并促进皮肤再生。
尽管因伦理考量未设安慰剂对照组（团队不愿让部分患者接受无效治疗），诺德曼正推动制药公司开展完整临床试验。
TEN首次得到有效治疗。诺德曼团队的工作戏剧性展示了空间多组学的潜力。相比数年前医生只能将TEN患者当作重度烧伤者处理（仅提供补液、抗炎药和止痛药），这是巨大飞跃。
“我个人认为，两到三年内这将成为该病的标准疗法，”诺德曼说。
空间多组学技术在研究和临床中广泛应用仍需时日。数百样本分析成本可达数百万美元。但部分医院已重金投入此新方法。
梅奥诊所已建立空间多组学核心实验室开展此类分析。研究者希望解析动脉粥样硬化斑块（心脏病关键因素）中各组分细胞的活动。
类似地，糖尿病通过损伤肠道内壁细胞引发并发症，识别最易受损细胞是预防的关键一步。
西尼克罗普作为该核心实验室负责人，乐观认为空间多组学将助力癌症治疗，尤其是实体瘤。
与此同时，蒙德团队2023年基于深度视觉蛋白质组学技术创立OmicVision公司，旨在简化操作流程。借助改进的AI图像分析，蒙德希望降低技术成本并扩大应用范围。“我们的使命是真正推动变革，”他表示。
从事空间多组学研究五年后，诺德曼对其潜力依然振奋。“你获得组织内分子信息的全新图景和全新理解，”他说，“它为我们提供诊断、理解和治疗疾病的新思路。”
主题：生物技术、癌症、遗传学、生物学、医学、健康、技术
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