摘要
体外和体内实验模型清楚地证明了硒化合物作为抗癌剂的有效性，这取决于测试分子的化学结构和浓度，以及所研究的实验模型，这些因素共同影响化合物在细胞中的可利用性、分子动力学和作用机制。后者包括通过激活和改变分子氧的区室化，以及与蛋白质硫醇和硒蛋白的相互作用，对细胞靶标的直接和间接氧化还原效应。因此，硒化合物干扰癌细胞的氧化还原稳态和信号传导，产生抗癌效果，包括改变能量代谢和细胞周期检查点的关键调节元件，最终影响分化、增殖、衰老和死亡通路。
作为硒化合物抗癌信号的传感器和转换器的含半胱氨酸蛋白质和硒蛋白（即硒化合物的药理蛋白质组）被详细描述，包括癌症发生和进展不同阶段的关键元素，从启动和逃避免疫监视到肿瘤生长、血管生成和转移。这些化合物的效果和作用模式因用作补充剂或药理剂的无机和有机硒形式而异。在这方面，实验/临床方案的差异为不同人类癌症的化学预防或治疗提供了选择。
引言
硒(Se)是一种必需的微量元素，据推测其生理作用是氧化还原守门人、解毒和细胞保护因子（参见Bartolini等人，2014年；Papp等人，2007年的综述）。这种必需性取决于它被整合到硒蛋白中，这既使硒发挥其生物作用，又避免了细胞毒性的非特异性效应。
总体而言，硒的生物特性很重要，因为这种元素一旦组织成硒蛋白，就能够与分子氧和硫醇反应，促进细胞和组织中一系列基本的稳态过程。首先是保护细胞和细胞外促氧化剂（抗氧化/解毒功能），然后是调节含有氧化还原敏感半胱氨酸残基的信号蛋白和转录因子（氧化还原缓冲和信号功能）。这些硒蛋白包括两大类酶：谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)和硫氧还蛋白还原酶(TrxRd)。在人类基因组中确定的25种其他硒蛋白在调节细胞钙代谢、雌激素受体应激反应以及碘和甲状腺激素代谢方面发挥着重要作用。
通过维持组织的功能和氧化还原状态，这些硒蛋白被认为可以防止癌基因激活和癌细胞分化，可能是通过直接清除DNA损伤物质，甚至引起抗癌基因的表达，包括DNA修复基因、癌基因抑制因子和负责肿瘤细胞免疫监视最早阶段的基因。硒蛋白还可能通过激活炎症和免疫逃逸途径、肿瘤质量的生长和血管化以及随后的转移来干扰肿瘤微环境，影响癌症进展（本书其他部分有所描述）。硒蛋白通过一系列分子机制介导这些效应，其中许多机制仍不甚了解。这些机制包括清除活性氧、促进肿瘤的二十烷酸类物质（Bellinger等人，2009年；Rayman，2008年）和其他支持癌症发展和进展的炎症介质（Brigelius-Flohe，2008年；Squires和Berry，2006年）。
大多数硒蛋白功能受细胞硒可用性的影响，这突显了通过饮食达到这种元素最佳摄入量的重要性。未能达到这一营养目标可能会增加患慢性和退行性疾病的风险（Rayman，2008年）。
不同的硒形式已在人类癌症的化学治疗中进行了研究，但在一系列临床前研究和初步干预中获得的有希望的发现并未在最近在荟萃分析研究中评估的临床试验中得到证实，并在本书其他部分中介绍。相反，其中一些试验报告了不良反应，包括糖尿病风险增加以及某些形式的癌症风险增加。这些发现清楚地表明了迄今为止作为化疗药物研究的硒形式的局限性；这些包括无机和有机分子，其中硒氨基酸和亚硒酸钠是研究最多的。
在过去的几年中，人们已经努力设计和开发了多种新的有机硒分子（最近由Fernandes和Gandin，2015年；Santi等人，2013年进行了综述），从而扩大了识别更有效和癌症特异性化学预防和化疗化合物的机会，这些化合物可能有助于减轻甚至克服过去试验的负面结果。
这些方面将是本章材料的重点。
无机硒物种
用于癌症研究的大多数无机硒化合物包括二氧化硒（1）、亚硒酸盐形式的亚硒酸钠（2）和亚硒酸钠（3）（图1）。
在前两种化合物（1，2）中，硒原子处于+IV氧化态，而在化合物3中为+VI。
这些硒形式在一系列体外研究中被证明具有抗癌活性（Fernandes & Gandin，2015；Freitas等人，2011；Rudolf等人，2004）。化合物2单独或与其他药物联合进行了研究。
癌细胞对硒的选择性摄取
在癌细胞中观察到硒的选择性摄取，这可能为至少某些硒化合物提供肿瘤特异性作用机制。特定摄取的最早证据可以追溯到20世纪60年代，当时75Se亚硒酸钠和75Se-SeMet被用作癌症诊断中的示踪剂；75Se被用作肿瘤放射性示踪剂，因为它保证了在颅内、胸腔和腹部肿瘤定位中的高精度（Cavalieri和Scott，1968；Cavalieri等人，1966）。然而，硒...
硒化合物影响的细胞信号通路
硒化合物刺激一系列与癌症治疗相关的细胞反应，如线粒体损伤和内质网应激、细胞周期进程停滞导致增殖减少、细胞衰老激活，然后刺激死亡通路或自噬作为最终事件。这些细胞反应如何发展以及哪些信号促进其激活仍在研究中，但现在普遍认为这些是硒与细胞目标相互作用的结果。
结论
在过去二十年中，大量体外和体内（动物）研究表明硒化合物具有抗癌潜力。然而，作为抗增殖和促凋亡剂的活性在临床试验中并未得到证实，对正常组织的影响尚不确定（本书其他部分有讨论）。毒性一直是迄今为止用亚硒酸盐、硒氨基酸和人类治疗中使用的其他形式的硒进行的临床试验的主要问题。这一问题以及...
致谢
本综述论文的合著者（PT和FG）得到了意大利大学和研究部（MIUR）国家农业科技集群、健康和营养领域PROS.IT项目（CTN01_00230_413096）的资助计划的支持，而Desirée Bartolini得到了意大利癌症研究基金会（FIRC-AIRC）的支持。本手稿是国际科学网络"SeS Redox and Catalysis"活动的一部分。R. Radi教授和A.F. de...
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