摘要
认知功能障碍，主要涉及执行功能、视空间功能和记忆方面的损伤，是帕金森病(PD)最常见的非运动症状之一。目前，可用于治疗PD认知功能障碍的药理学治疗方法效果有限，这使得寻找潜在的非药理疗法以改善认知功能变得尤为重要。其中一种治疗策略可能是认知训练(CT)，它涉及反复进行标准化任务，旨在改善特定的认知领域。多项研究已考察了CT在PD患者中的效果，并显示在各种认知领域均有改善，但由于运动障碍和其他研究设计问题，CT在这些个体中的广泛应用可能受到限制。本文讨论了CT用于PD的当前文献状态，并提出未来实施的建议。我们还探索了使用更新颖的整合、适应性和辅助技术（如虚拟现实）的潜力，这些技术可能优化PD中的CT交付。
引言
除了众所周知的运动障碍外，帕金森病(PD)还与显著的认知功能障碍相关，主要表现在五个领域：执行功能、注意力、记忆、处理速度和视空间功能(Williams-Gray等，2007; Kehagia等，2010)。重要的是，与普通人群相比，PD患者患痴呆症的风险高出六倍(Aarsland等，2001)。然而，尽管认知功能障碍在PD中普遍存在，药理学治疗方法已被证明效果有限(Seppi等，2011)。因此，使用非药理学干预来增强认知功能，并可能预防PD患者痴呆症的发生具有重要意义。
本综述首先简要描述PD中认知功能障碍的流行率和表现，并讨论有关CT有效性的文献。尽管先前已进行过关于PD中CT的综述和荟萃分析(Calleo等，2012; Hindle等，2013; Leung等，2015; Biundo等，2017; Walton等，2017)，但文献自那时起已经扩展。此外，对CT实施和评估的方法存在显著差异，这使得准确评估其有效性变得复杂。此外，由于PD人群中运动症状的独特性，有必要为PD人群量身定制干预措施，但这一需求尚未得到充分解决，这促使我们需要考虑研究设计背景下的结果。本综述将评估当前技术的证据，为未来研究的设计提供参考建议，并为了解更新颖的整合、适应性和辅助技术在优化PD中CT交付方面的潜在效用提供见解。
PD和认知功能障碍
PD中的认知障碍范围从轻度认知障碍(PD-MCI)到帕金森病痴呆(PD-D)。在PD早期，估计有20-40%的个体会出现认知缺陷，但这些缺陷常常被运动症状所掩盖(Foltynie等，2004; Muslimovic等，2005; Elgh等，2009; Williams-Gray等，2009; Benito-Leon等，2011)。这些缺陷通常是细微的，只能通过正式的神经心理学测试检测到(Levin和Katzen，2005)，与健康、非痴呆对照组相比，它们包括即时言语记忆、语言产生/语义流畅性、集合形成、认知序列、工作记忆(WM)和视动构造方面的损伤(Cooper等，1991)。在一项针对早期PD患者(病程<5年)的人群对照研究中，58.7%的PD患者存在主观记忆障碍，而对照组为37%(Benito-Leon等，2011)。类似地，一项早期PD患者的纵向人群研究发现30%的患者在一个或多个认知领域(情景记忆、执行功能和言语功能)受损(Elgh等，2009)，表明在PD诊断时，认知功能障碍可能已成为患者的重要关注点。
许多个体也有较高风险发展为PD-MCI，一项涉及1346多名PD患者的荟萃分析显示MCI患病率为25.8%(Aarsland等，2010)。在PD诊断时，15-20%的患者已符合PD-MCI标准(Aarsland，2016)，到3-5年后这一比例上升至20-57%(Caviness等，2007; Williams-Gray等，2007)。PD-MCI是认知衰退的早期阶段，临床表现可能多变，范围从健忘型到非健忘型，单领域到多领域(Kalbe等，2016)。然而，在所有认知功能中，执行功能(例如计划和抑制行为的能力，或注意力和WM方面的缺陷)是PD-MCI中最常见的缺陷(Kalbe等，2016)，并可能严重影响个体进行日常活动的能力(ADL)(Pagonabarraga和Kulisevsky，2012)。这些认知变化可能特别与多巴胺能前额纹状体功能有关(Owen等，1992)。
根据"双综合症假说"，虽然PD早期常见的前额纹状体执行功能障碍较为稳定，但与后皮质功能障碍相关的认知缺陷(如视空间功能和识别记忆)与PD中更早的痴呆症发生相关(Williams-Gray等，2007; Kehagia等，2013)。最近的一项荟萃分析发现，在3年内，25%的正常认知PD患者转为PD-MCI，20%的PD-MCI患者转为痴呆症(Saredakis等，2019)。然而，在诊断后20年内，超过80%的PD患者会进展为PD-D(Hely等，2008)。与PD-MCI相比，PD-D与多个领域的更严重、致残性认知损害相关。此外，PD-D包括认知特征(如注意力、执行功能、视空间功能和记忆方面的损害)和行为特征(如淡漠、性格和情绪变化、幻觉、妄想和过度日间嗜睡)(Emre等，2007)。这些神经精神和认知障碍对PD患者来说是最致残的，因为非运动症状是生活质量(QoL)、死亡率和照料者负担的最大预测因子(Duncan等，2014)。
药物治疗PD认知障碍：局限性
尽管PD中认知障碍的普遍存在，其治疗仍然是一个未满足的临床需求，现有治疗仅能提供对已建立功能障碍的症状性缓解。使用多巴胺能策略(如L-多巴和多巴胺激动剂)治疗PD-D在认知方面未产生显著改善(Kulisevsky等，1996; Brusa等，2005; Akbar和Friedman，2015)。仅作用于多巴胺系统的治疗可能无效，因为PD-D涉及除多巴胺外的多个神经递质系统，如去甲肾上腺素、5-羟色胺和乙酰胆碱(见Halliday等，2014的综述)。在这方面，去甲肾上腺素再摄取抑制剂阿托莫西汀在两项小型试验中对MCI的PD患者显示出轻度益处(Marsh等，2009; Weintraub等，2010)。此外，在PD-D中，胆碱能变化最为显著，皮层胆碱能功能在PD-D中比在阿尔茨海默病中受到更严重的损害(Hilker等，2005; Bohnen等，2006; Bohnen和Albin，2011)。鉴于这些异常，胆碱酯酶抑制剂目前是治疗PD认知障碍的首选药物策略(Akbar和Friedman，2015)，大型随机安慰剂对照试验和荟萃分析的证据表明这些药物可能至少对PD-D提供轻度益处(Rolinski等，2012; Wang等，2015)。Wang等(2015)的荟萃分析发现，胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂美金刚都对PD-D和路易体痴呆提供小幅度益处，但只有胆碱酯酶抑制剂通过MMSE评估显示认知功能的轻度改善(Wang等，2015)。
尽管如此，胆碱酯酶抑制剂在不同患者中的疗效存在差异，常常不提供显著益处(Emre等，2014)。此外，它们可能与副作用相关，如胃肠道症状(Aarsland，2016)。多奈哌齐治疗与恶心(29%)、呕吐(16.6%)甚至震颤(10.2%)相关(Emre等，2014)，导致担忧长期使用胆碱酯酶抑制剂可能在某些PD患者中恶化运动症状。在这方面，利凡斯的明和多奈哌齐可能在某些个体中诱发震颤(Gurevich等，2006; McCain等，2007; Song等，2008)，而抗胆碱酯酶药物加兰他敏能强烈诱发震颤(Collins等，2011)。这凸显了需要补充和/或替代干预策略的必要性，这些策略可以适应并针对个体的具体需求。
PD中的认知训练
认知训练(CT)定义为提供结构化练习特定认知任务的训练项目，旨在改善一个或多个认知领域(如记忆、注意力或执行功能)的性能(Claire和Woods，2004)。尽管关于PD中CT神经基础的研究有限，并且仅包括少数受试者，但健康老龄化研究中的发现也可能提供见解。对各种CT和磁共振成像(MRI)模态的系统回顾表明，CT后灰质和白质会发生结构性变化，特别是在海马体(Belleville和Bherer，2012; Valkanova等，2014)。随后的MRI研究表明，这些益处可能是由于神经可塑性，因为CT后默认模式网络和中央执行网络中脑血流和神经连接性有所增加(Chapman等，2015)。
将这扩展到PD，CT可能通过增加前额纹状体回路内的神经可塑性来产生益处，已知该回路在PD中受损。与健康对照相比，PD患者已知前额纹状体回路内的功能连接减少(Xu等，2016)。这些回路中的功能连接变化随后导致PD中占主导地位的许多认知障碍，包括注意力/记忆、执行功能和感知(最近在Baggio和Junqué(2019)中综述)。令人鼓舞的是，前额纹状体回路已知是显著神经可塑性的场所，在纹状体中等刺突神经元树突上的谷氨酸能突触观察到长期增强(LTP)和长期抑制(LTD)(Di Filippo等，2009)。这种可塑性被认为是学习和记忆多个方面的关键驱动因素，包括强化学习，并且高度依赖于行为状态(Stoetzner等，2010)。因此，设计针对该回路的CT任务可能允许诱导神经可塑性，改善功能连接，从而改善认知功能。同样，海马体和连接区域的变化已被证明是PD中观察到的记忆障碍的基础(Baggio和Junqué，2019)。由于这些也是CT后显著神经可塑性的场所(Belleville和Bherer，2012; Valkanova等，2014)，针对这些回路的任务也可能改善PD患者的认知功能。
迄今为止，多项研究调查了CT对PD患者认知功能的益处(见表1)。最近一项评估CT对PD-MCI和PD-D有效性Cochrane综述确定了7项符合标准的研究，总计225名参与者，干预时长各异(Orgeta等，2020)。该综述发现"CT组与对照组在治疗结束后的总体认知方面没有差异，特定认知技能没有令人信服的益处证据，日常生活活动或生活质量也没有益处"(Orgeta等，2020)。虽然全面，但严格的标准限制为随机对照试验(RCT)意味着过去十年中一些显著研究被排除评估。此外，评估仅限于评估PD-MCI和PD-D中功能的研究，没有评估可能从CT干预中获益最多的没有认知障碍的PD患者。最后，多组分综合方法的研究也被排除。虽然这些研究很难与标准CT进行比较，但它们仍然很重要，因为它们代表了整合和扩展当前范式以优化交付的干预策略。鉴于这些限制，需要全面回顾文献以充分评估CT在PD中的益处和未来潜力。此外，考虑到研究之间诊断、方法和结果测量的差异，也需要更统一的研究设计标准建议。
考虑因素1：递送方式
由于PD患者运动障碍的异质性和严重性质，CT管理方法是设计和评估任何认知康复计划有效性时需要考虑的重要因素，因此解决这些考虑因素尤为相关。在本综述考虑的研究中，2项明确指定了"笔纸"用于CT管理。
Pena和同事在2014年进行的一项活跃对照组试验使用了称为REHACOP的结构化笔纸任务项目(Pena等，2014; Sanchez等，2014)。由心理学家在群体环境中管理，REHACOP最初是为精神分裂症设计的，后来改编为老年人群，以训练注意力、记忆、处理速度、语言、执行功能、社会认知和功能性ADL。REHACOP任务每周3次，每次60分钟，共13周。研究报告在处理速度、视觉记忆和社会认知方面有所改善，并且似乎推广到日常任务，在自我管理的功能障碍测量方面有显著改善。在执行功能或言语学习/记忆方面未注意到改善(Pena等，2014)。
最近的一项2018年随访研究调查了REHACOP在18个月后的长期效果，发现视觉记忆和执行功能方面的改善持续维持，除功能性残疾有所减少外，还有之前未见的执行功能方面的进一步改善(Díez-Cirarda等，2018)。有趣的是，尽管统一帕金森病评定量表(UPDRS)III(运动评分)显著恶化，表明疾病进展，但这些改善仍被观察到。然而，应当注意的是，这些变化是与基线相比，随访时无对照组进行比较。初始2014年研究报告4.2%的流失率，并在未发表的焦点小组中收集到积极评论，表明项目满意度。这种程序享受是评估此类项目可行性时要考虑的重要因素，因为其他PD领域的笔纸基研究也强调了这一点(Mohlman等，2011)。
类似于REHACOP的干预，Mohlman等(2011)也借鉴了先前开发的项目，使用改编版的注意力处理训练II(APT-II)进行CT，该训练针对注意力。特别地，他们调查了在诊所和家庭环境中通过音频CD和书面工作表管理和评估该计划的可行性和可接受性。除了在执行功能、注意力和言语流畅性方面的改善外，研究人员确定了高度接受度和对计划的成功参与。特别是，自我进步评分与培训后改善呈正相关。然而，该研究排除了认知障碍患者(定义为MMSE评分<24分)，且未考虑运动障碍程度。这尤其相关，因为该研究报道努力程度与MMSE评分相关，表明认知能力更好的个体更有动力参与计划。因此，通过排除认知障碍患者，这可能偏向于已高度有动力的人群。此外，该研究报告14%的流失率，这些参与者的数据未包括在可行性评估中，可能导致对程序的积极态度的可能乐观偏差。尽管如此，这些发现凸显了患者对CT计划信心的重要性，所感知的进展是动机和后续成功的重要预测因素，这在评估不同CT干预策略的有效性时应加以考虑。
考虑因素2：标准化与定制化递送
REHACOP 2014年和2018年的研究评估了针对认知障碍优势领域的定制化CT项目，并进一步为特定亚人群(PD-MCI和PD-D)调整这些项目(Petrelli等，2014; Folkerts等，2018)。通过定制CT交付并完善适用于适当结果测量的调查，这可能改善可靠性，否则可能易受天花板效应影响。
此外，越来越多的研究开始研究不仅针对特定人群，而且针对个体需求定制CT项目。通过计算机技术促进CT，这种定制变得远不那么资源密集，计算机技术能够评估障碍，同时调整否则标准CT项目的难度级别和交付方式，以反映个体表现的缺陷。上述研究(Sinforiani等，2004; Mohlman等，2011; París等，2011; Pena等，2014; Petrelli等，2014, 2015; Alloni等，2018; Díez-Cirarda等，2018)均使用标准CT程序。另一方面，Naismith等(2013)使用神经心理学教育方法进行康复(NEAR)实施个性化CT方案。NEAR最初是为解决精神障碍中的认知障碍而开发的，核心领域是学习，包括广泛的活动软件库(Medalia和Freilich，2008)。Naismith等(2013)评估了NEAR在包括和不包括认知障碍的PD患者队列中的效果(干预组n=35，等待列表对照n=15)。交付包括每周2次2小时课程，共7周，配以心理教育课程，等待列表对照参与者等待7周后才参与。由于在线交付平台，CT练习能够基于基线测试针对个体参与者需求进行定制(Naismith等，2013)。可接受性高，流失率为4%，在学习和记忆的主要结果测量方面有显著改善；然而，在心理运动速度、执行功能或抑郁方面未观察到变化，且无随访以评估长期益处。这可能再次归因于PD样本中相对轻微的认知障碍，代表天花板效应。同样，Cerasa等(2014)也使用了针对个体前训练认知障碍调整的计算机CT程序(见表1详情)。干预组在注意力方面有所改善，且与执行功能必不可少的大脑区域功能性磁共振成像(fMRI)活动增加相关，为定制方法提供了额外支持(Cerasa等，2014)。
Lawrence等(2018)是第一组直接研究标准化与定制化CT程序在PD人群中益处的团队。PD参与者(每组n=7)接受诊断MCI，并通过家庭Smartbrain Pro进行每周3次45分钟的计算机CT，或接受对照(无干预)。CT基于基线障碍进行定制，标准化训练导致记忆、ADL和QoL改善，而定制干预改善了注意力/WM和QoL(Lawrence等，2018)。对照干预未观察到改善。这是首次报告CT改善QoL的研究，之前使用Smartbrain工具的París等(2011)研究未发现显著改善，可能由于在较轻度受损人群中实施(París等，2011)。尽管这些结果因小样本量和仅使用一个程序的评估比较而初步，但谨慎地表明定制CT的潜在益处。此外，值得注意的是，尽管标准化CT导致记忆改善，但这是PD中较不常见的受损领域(Monastero等，2018)。在定制化项目中观察到的注意力/WM改善在PD和PD-MCI人群中可能实际上更相关，2018年一项研究显示39.5%和28.5%的个体分别受注意力和执行功能障碍影响，而记忆障碍占21.8%(Monastero等，2018)。
这些结果进一步支持计算机技术的使用，因为能够针对个人需求特别定制CT程序，同时促使需要进一步调查定制CT对全球认知和抑郁等结果的影响。这可能特别适用于全球认知和抑郁等结果的评估，这些结果的改善常因频繁排除中度至重度认知障碍和临床抑郁患者而被忽视，导致天花板效应。综合来看，定制CT程序因能够针对个体特别受影响的认知功能障碍领域而提示潜在的推广效益。这在QoL改善方面最为明显，标准CT项目中这些方面通常未受显著影响。
考虑因素3：群体基础与家庭基础管理
管理方式的另一个使整体CT项目功效比较复杂化的变量是管理的不一致性。许多初始CT项目包括研究人员或临床医生在群体临床环境中进行管理；然而，虽然计算机CT可能已提高对PD患者的适应性和易用性，但也导致了更多在线平台，因此在无人监督的家庭环境中实施。这种方法已被采用，部分原因是作为比实验室CT资源更少且更经济的替代方案(Fellman等，2020)。
Edwards等(2013)进行的一项研究评估了InSight软件定制CT程序对PD人群认知速度处理训练(SOPT)的有效性。患者被随机分配接受20小时自我管理培训，每周3个月(干预组，n=44)，或接受对照(无接触，n=43)。结果表明干预组在视觉注意力方面表现优于对照组；然而，两组从基线表现均有所改善(Edwards等，2013)。然而，这并未转化为先前报告的次要结果改善，如认知或抑郁症状(Wolinsky等，2009)。这可能是因为只有69%的干预组完成了最低培训时间。重要的是，该研究报告15%的流失率，高于在该人群中进行的群体CT研究报告的约4%流失率(Naismith等，2013; Pena等，2014)，表明当程序自导时，参与者可能动力较低，而非在更有指导性和支持性的环境中实施。
最近一项使用家庭CT程序的研究由Fellman等(2020)进行，以研究由WM任务组成的在线CT程序在改善WM和日常转移方面的效果。各组分别接受WM训练(干预)或测验训练(对照)，每周3次，每次30分钟，持续5周。不幸的是，该人群在WM方面相对保持良好，表现与健康对照相当，使其难以评估该程序的益处。尽管如此，与对照组相比，干预组确实在3个WM任务中的2个上显示了显著提升(Fellman等，2020)。然而，未在言语情景记忆、执行功能或注意力等领域能观察到益处的转移。此外，尽管抑郁症状有所减少，但干预后WM功能和执行功能的自我评估不受影响，表明对日常生活中可察觉的改善缺乏转移效应。关于该程序的可接受性，与Edwards等人的研究相比，该研究观察到8.6%的更佳流失率，反馈积极且依从性高；然而，未指定包含的最低会话数。总体而言，PD人群中家庭CT递送的有效性证据有限，可能对QoL改善结果的转化较差，CT协议依从性较低。
这与认知健康的老年人群中的发现一致，对这一人群的计算机CT的系统回顾得出结论，群体基础训练显著比家庭基础训练更有效，家庭基础训练对改善认知表现无效。作者将此归因于能够直接监督参与者以确保依从性和合规性、提供激励支持和解决问题、以及为参与者增加社交互动等因素(Lampit等，2014)。这对PD患者尤其有利，他们常经历社交连通性破坏和社交隔离(Soleimani等，2014)，这是PD患者健康相关生活质量的主要预测因子(Andreadou等，2011)。因此，群体基础的计算机CT可能是有益的。
考虑因素4：评估测试的标准化
影响研究是否能观察到CT改善的另一个因素取决于用于评估结果的评估电池。这可以通过查看使用广泛评估电池的研究，对单一领域使用多个测试来最好地说明。Alloni等(2018)和Bernini等(2019)是此类研究的两个最近例子。如前所述，Alloni及其同事实施CT项目并使用总计21项测试评估认知(2项)、言语和空间记忆(8项)、执行功能(5项)、注意力(4项)、视空间能力(2项)(Alloni等，2018)。与对照组相比，CT导致认知测试(2项)中1项、言语和空间记忆(8项)中1项、执行功能(5项)中3项、注意力(4项)中2项和视空间功能(2项)中0项的改善，随访时观察到类似变异性。Bernini(2019)研究也观察到类似模式。如果没有这种广泛的干预后评估，关键领域的改善可能不会被识别。
用于检查认知改善的评估选择也可能至关重要。在这方面，使用MoCA但不使用MMSE观察到认知功能改善(Alloni等，2018)。尽管如此，MMSE是最常用的测试，用于筛查PD中的认知障碍和评估全球认知，如回顾中大多数咨询研究所示。这可能是一个重大局限，因为MMSE被认为对变化不敏感，因此认知的细微改善可能被遗漏。这凸显了进一步研究以确定PD人群中相关认知领域的最有效结果测量的必要性，以指导标准化评估电池的开发。这种努力还将允许研究之间直接比较结果，目前由于研究设计和结果评估的显著差异而变得复杂。
CT在PD人群中递送的具体建议
尽管最近的Cochrane综述未得出CT对PD认知障碍有益的结论(Orgeta等，2020)，但考虑更大子集文献的几项综述支持其潜力(Leung等，2015; Díez-Cirarda等，2018)。我们的研究结果进一步支持这一点；然而，如前所述，有几个不一致性和局限性限制了直接比较CT项目有效性的能力。尽管如此，为CT在PD治疗中的实际应用改善研究设计，有几项建议。总之，这些建议包括：
- 使用计算机技术提高参与度、可访问性和CT交付。
- 将CT项目定制为适合PD特定亚群(PD-MCI/PD-D)中主要受影响的认知领域，同时根据个人表现出的具体认知障碍进行调整。
- 使用群体基础(而非家庭基础)训练，以鼓励合规性和社交互动。
- 精炼和标准化评估电池，包括使用QoL和ADL等非认知电池，以更好地评估现实世界转移性。
CT用于PD的未来
除了上述建议外，为进一步改善CT项目的交付和有效性，还应考虑开发更好地适应PD人群独特需求和身体限制的特定技术。一种实现方式可能是通过多模态技术，将CT与针对认知功能基础神经机制的干预结合起来。健康老龄化中的证据支持这一潜力，因为老年人在跑步机上行走的同时玩空间导航游戏，显示在4个月培训期内海马体体积保持稳定，而对照组群中体积退化(Lövdén等，2010)。已确定用于整合的潜在技术包括经颅直流电刺激(tDCS)和锻炼/有氧训练。
多模态递送：CT + 经颅直流电刺激
经颅直流电刺激(tDCS)是一种非侵入性脑刺激技术，可能证明与CT配对有效，因为它可能促进神经可塑性等潜在机制(Mohammadi，2016)。初步研究已报告PD患者接受tDCS后认知改善，包括WM(Boggio等，2006)和执行功能(Pereira等，2013)。这些研究在认知健康的PD患者队列中进行；然而，一项将tDCS与身体康复(PR)结合用于PD-MCI的研究报告抑郁症状减少，以及运动能力(PR±tDCS)、认知和言语流畅性(PR+tDCS)的改善，这些在3个月随访中保持稳定(Manenti等，2016)。综上，这些结果表明tDCS在认知健康PD和PD-MCI患者中改善认知结果方面有前景；然而，其在PD-D队列中的有效性仍有待观察。
因此，将tDCS与CT配对可能会协同提升任一干预的治疗效果。首个这样做的是将计算机程序(RehaCom)与tDCS配对，用于PD-MCI队列，每周4次，每次30分钟，持续4周。有趣的是，最初在注意力和执行任务上观察到tDCS组与假tDCS相比表现显著下降；然而，在16周随访时，与单纯CT相比，tDCS+CT在记忆和注意力方面表现出向改善的强烈趋势，尽管执行技能有所下降(Biundo等，2015)。同样，在Lawrence和同事最近的研究中，虽然在标准化或定制化CT之间没有差异，但接受标准或定制CT与tDCS结合的参与者整体获得了最显著的益处，包括执行功能、注意力、工作记忆和ADL的改善(Lawrence等，2018)。综合来看，结果表明将CT与非侵入性脑刺激通过tDCS(特别是左前额叶皮层)配对，可能改善与单纯CT相比的表现；然而，为确定理想tDCS参数和CT特定技术，需要进一步研究(Biundo等，2015)。
多模态递送：CT + 锻炼
锻炼是神经退行性疾病的常见非药理学干预，特别是PD(Crotty和Schwarzschild，2020)。有氧训练被认为促进神经重组，因此可能增强认知康复项目的功效。虽然这些神经可塑效应发生的细胞机制尚不明确，但可能涉及增强神经发生/突触生成(Valkanova等，2014)或髓鞘生成增加(Song等，2005)。体育锻炼导致神经生长因子水平增加，包括脑源性神经营养因子(BDNF)，对促进神经发生、细胞存活和SP至关重要(Gomez-Pinilla等，2008)。因此，身体锻炼可能促进神经发生/突触生成，而CT可能促进这些细胞和突触的存活(Nuechterlein等，2016)。在这方面支持，几项研究在精神分裂症中报告了将CT与有氧锻炼结合的有益效果(Oertel-Knochel等，2014; Malchow等，2015; Nuechterlein等，2016)。
在PD中，Reuter及其同事2012年的研究采用了个别定制的多模态认知康复计划。CT涉及建立良好的"笔纸"神经心理学电池，如行为执行功能障碍评估量表(BADS)和瑞文渐进矩阵，针对执行和记忆功能，以及计算机练习。这配以转移训练和转移+心理运动耐力训练，以调查CT认知改善转移到日常生活中的能力(Reuter等，2012)。在PD-MCI队列中，治疗后，所有组在总体认知和特定领域的测量方面均有改善。此外，接受CT与转移+心理运动耐力训练组合的参与者显示最显著的改善，持续达6个月(Reuter等，2012)。此外，他们报告PD特异性障碍减少，表明改善QOL。关于合规性，接受CT与心理运动耐力训练结合的参与者也更可能在家继续训练(90%)，而仅接受CT的参与者为60%。因此，多模态方法可能优于基于"笔纸"的活动，无论是在依从性还是结果方面，表明将CT与运动训练整合可能是有前途的未来方向。
Bernini等(2019)探索CT与身体康复结合的另一项研究利用了前面讨论的CoRe系统。该研究将CoRe与心血管活动和改善运动范围、平衡和姿势控制的锻炼相结合。在PD-MCI队列中，CT+身体康复在治疗后立即和6个月随访中相比基线在总体认知和执行功能方面有所改善(Bernini等，2019)。这一改善也与仅接受身体康复的对照组相比显著。身体康复的纳入也导致两组运动表现改善。总体而言，接受CT+身体康复的个体认知能力下降少于仅接受身体康复的个体，后者随时间显示认知功能显著恶化，表明认知疾病进展可能延迟。综上，健康老龄化、精神分裂症和PD研究为将身体康复与认知训练整合以改善结果提供了支持。这对PD患者尤其适用，因为PD人群中运动障碍是定义性伴随症状。PD患者中的身体康复和锻炼已经是运动障碍的成熟非药物干预，将两者结合的研究仅进一步支持其整合以潜在靶向认知障碍(Reuter等，2012; Bernini等，2019)。基于此，虽然有前途的未来方向，但仍可通过将运动训练的益处与CT程序本身的物理交付结合，利用特别为PD人群设计的技术，进一步改善PD的有效性。
用于PD的CT的适应性和辅助技术
迄今为止，大多数PD中CT研究通常使用手动"笔纸"方法或带标准键盘和鼠标功能的计算机方法。这对成功实施和评估该人群CT可能是实质性且未被充分解决的障碍。支持这一点的是，2010年的一项调查发现，近80%的PD患者使用计算机时因疾病而遇到重大至严重困难(Nes Begnum，2010)。特别是肌肉僵硬、惯性和震颤是常见问题，导致使用标准鼠标(42%)和键盘(27%)时有重大至严重困难。这对当前CT在PD中的技术交付代表重大障碍，可能影响结果的评估和潜在效益。因此，不仅需要调整商业CT项目以解决PD患者的特定认知功能障碍，而且应考虑到运动障碍限制来解决技术实施。为解决这一担忧，可能涉及使用当前可用技术进行调整或优化新辅助技术以辅助交付。
虽然这是一个关键但研究不足的领域，但一些研究开始使用调整后的硬件交付CT。例如，Cerasa等(2014)使用为严重运动障碍设计的专用键盘，该键盘包含大按钮用于导航和选择，来交付RehaCom软件，一个针对注意力和信息处理的程序。在六周内，非痴呆PD患者(8名)每周2次接受RehaCom CT或完成视觉运动协调任务(7名对照)。CT组在注意力测量方面有所改善，与左中央执行静息状态网络(RSN)中左侧背外侧前额皮层和注意力RSN中左侧顶叶下小叶内的固有功能活动显著增加相关(Cerasa等，2014)。这些脑区域对执行功能至关重要，特别是WM。因此，这些区域活动增加可能代表补偿策略，使这些认知领域的性能增强。虽然结果看起来有希望，但难以确定特殊键盘是否在观察到的改进中发挥了作用，而仅使用RehaCom软件可能不会。事实上，另一项使用RehaCom软件交付CT的PD队列研究也报告了记忆和注意力的改善，尽管与tDCS配对时观察到的改善较少(Biundo等，2015)。为充分评估潜在益处，需要比较使用调整后键盘与传统鼠标/键盘交付的结果。
另一个可能有助于解决PD中CT障碍的工具是任天堂Wii™。任天堂Wii™已提出作为老年人和运动障碍者的平衡训练工具(Pessoa等，2014)。除了可能的运动改善外，由于Wii Fit兼容游戏中任务的复杂性，该平台可能改善运动和认知能力的整合，以改善ADL(Pompeu等，2012)。随后，两项研究使用任天堂Wii™交付PD中的CT。在第一项研究中，实验组(16名)使用任天堂Wii™每周2次进行1小时训练，持续七周，而对照组(16名)接受平衡训练(Pompeu等，2012)。干预后，CT和对照组从基线改善了认知功能和ADL；然而，两组之间在认知方面没有统计学显著差异，表明任天堂Wii™和平衡训练疗法结果相当(Pompeu等，2012)。相反，在另一项使用Wii™控制器的研究中，Zimmermann等(2014)将PD患者随机分配到计算机程序(20名)或任天堂Wii™游戏控制器(19名)(Zimmermann等，2014)。参与者每周3次使用各自的CT设备40分钟，持续4周。干预后，Wii™组在注意力测试中得分高于CogniPlus组的唯一统计学显著差异(Zimmermann等，2014)，表明商用游戏机可能与特定设计的计算机干预对注意力一样有效；然而，需要更大规模研究、长期随访评估和其他CT程序的比较，以充分评估这一点。
将虚拟现实(VR)技术整合到CT交付中是另一个新兴研究领域。几项研究已确定VR训练对PD患者运动功能康复的有效性；然而，对认知结果的影响研究不足(Mirelman和Peterlin Potisk，2019; Cikajlo和Peterlin Potisk，2019)。BTS Nirvana是一种VR系统，可提供3D多感官模拟，用于交互式训练，专为靶向执行功能、注意力和视空间技能而设计(Maggio等，2018)。使用此系统，PD-MCI患者队列每周3次进行60分钟会话，持续8周，对照组采用传统笔纸CT程序进行相同时间的训练。作者注意到，使用BTS Nirvana系统的患者在执行和视空间能力方面比对照组改善更大，得出结论认为VR可能代表改善PD患者认知结果的创新方向(Maggio等，2018)。尽管如此，鉴于样本量小和缺乏长期随访，以及缺乏支持性研究，难以得出任何明确结论，尽管这代表了一个令人兴奋的未来研究领域。
如前所述，依从性和可接受性是考虑CT程序有效性的重要因素。VR是一种可能促进参与的交付方式，但由于其沉浸式特性，游戏化可能是另一种方式，通过增强互动性可能提高信心、参与度和依从性。虽然几个计算机CT程序包含游戏元素，如实时反馈，但它们不一定包含通常归因于传统视频游戏的关键功能。游戏化的潜在好处包括高分和奖励激励、个性化、自导向挑战、探索和自由游戏(Nagle等，2015)。这对PD人群特别重要，因为患者在药物非多巴胺能状态时奖励敏感性降低，且淡漠增加(Muhammed等，2016)。因此，增强游戏玩法的奖励元素可能改善感知自我效能感、动机和依从性，从而改善结果(Van De Weijer等，2019)。虽然这一CT适应领域仍处于起步阶段，但最近一项2020年研究调查了"Parkin'Play"游戏中CT游戏化程序("AquaSnap")在PD-MCI患者队列(n=21)中的有效性，与无干预等待列表对照(n=20)相比。该程序包括在线CT游戏，患者需在家中每周进行12周(可变)，随后补充自愿阶段(第12-24周)。在可行性方面，该研究表明适度依从性，平均98.3%；然而，当会话包括被单独限定时，依从率降至68.3%。作者还报告成功可访问性(100%)，以及成功激励，87.5%报告积极接受评分。训练24周后，与对照组相比，干预组在整体认知方面有所改善；但12周随访时不稳定(van de Weijer等，2020)。虽然初步，但这些结果表明需要进一步研究游戏化对CT在PD中实施的价值。此外，游戏化还可以与其他多模态干预(如锻炼或辅助技术)整合，以进一步增强其对PD患者认知结果的潜在影响。
结论
本综述提出了关于研究设计的若干考虑，总体目标是确定最有效的CT技术用于临床转化。疗效可通过与CT效益基础的神经机制改变的其他循证非药理学策略(如锻炼和tDCS)结合来增强，这可能进一步复合。此外，鉴于患者手动灵巧性方面的障碍，这些障碍可能严重阻碍CT中使用的标准设备的使用，应关注开发适合该人群使用的CT交付设备。例如，添加感官反馈组件到CT交付设备中可能证明有益，因为手位置、感官反馈和受控手部运动与认知刺激的结合已被证明可提高多种神经系统疾病中手脑连接(Borstad等，2013)。通过精炼交付机制和标准化研究协议，CT可能导致认知功能显著改善，甚至延缓PD-MCI或PD-D的发病，鉴于当前改善PD认知表现的药理学方法的局限性，这将是特别关键的。
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