直接编辑生物活性氧杂环丁烷使用氧原子置换策略可快速获得具有增强效力的硫类似物。图片来源：《自然》(2025)。DOI: 10.1038/s41586-025-09723-3
新加坡国立大学的研究人员开创了一种光催化原子交换转化技术，可将氧杂环丁烷转化为多种四元饱和环状分子，这些分子是药物化学中的关键骨架。通过为这些珍贵的药物结构引入新的合成蓝图，这一发现有望简化药物和复杂药物类似物的合成，否则将需要多步骤路线。
研究团队由新加坡国立大学化学系的Koh Ming Joo副教授领导，并与香港中文大学(中国香港)的Zhang Xinglong助理教授合作。
该研究于2025年10月15日发表在《自然》杂志上。
非芳香(饱和)杂环和碳环构成了无数生物活性和功能分子的骨架。四元饱和环状分子如氮杂环丁烷、硫杂环丁烷和环丁烷因其理想的物理化学特性(如效力、稳定性、代谢稳定性和靶向特异性)而在药物发现中越来越受到重视。然而，传统的逆合成方法通常将环拆解为更简单的起始材料，这些材料需要通过多个步骤单独制备。这种方法通常能耗高、耗时长，并在组装复杂药物分子时产生过量废物。
Koh副教授表示："构建四元环的传统方法采用环加成或亲核取代化学，限制了可获得的分子骨架范围。迫切需要设计一种新方法，不仅简化小环药效团的合成，还能解锁化学空间中未探索的区域。"
新型原子交换逻辑加速非芳香药物骨架的合成
研究人员开发了一种骨架编辑策略，通过与适当试剂反应，选择性地将氧杂环丁烷构建模块的氧原子替换为另一种功能基团(氮、硫或碳)。这种转化过程是通过使用光催化剂在可见光下将氧杂环丁烷环断裂为反应性二溴化物化合物来实现的。
然后，使用不同的亲核试剂重建环，一步合成多种四元杂环和碳环。Zhang助理教授团队进行的计算研究揭示了基本机理和高化学选择性的起源。
为证明该方法的价值，研究人员成功简化了高级药物中间体的制备，将合成步骤从8-12步减少到4步，实现了显著的成本节约和废物减少。研究人员还将该方法应用于复杂生物活性氧杂环丁烷的后期编辑，以获得具有增强特性的杂环药物候选物，无需从头开始合成。
Koh副教授补充道："我们的原子交换平台提供了一个便捷的多样化平台，可将易得的氧杂环丁烷原料一步转化为不同类别的高价值饱和环状化合物。这将通过为药物发现等重要应用中的环状功能分子制造提供新机会，助力化学家的合成工作。"
目前，研究正在进行中，旨在将该方法扩展到与治疗相关的各种环尺寸的杂环药物化合物。
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