放射性药物为何是治疗癌症的理想选择

作者：苏珊·黑尼

核心要点

放射性药物能精准靶向癌细胞，减少副作用，并通过抗体药物偶联物技术实现精确递送。
美国食品药品监督管理局（FDA）指南强调在放射性药物临床试验中需深入理解药效学、毒性和剂量测定。
真实世界数据与患者来源异种移植模型对预测治疗效果及设计临床试验至关重要。
放射性药物开发面临剂量优化、肿瘤敏感性理解及临床试验物流等挑战。

冠军肿瘤学公司（Champions Oncology）首席商务官迈克尔·里奇解释了放射性药物在癌症治疗中的独特优势。

由于能够靶向特定癌细胞，放射性药物在癌症治疗领域的研究和临床试验数量激增。美国国立卫生研究院国家癌症研究所的研究表明，靶向放射治疗可能降低副作用风险。

“放射性药物在进入细胞内部时效果最佳，但这并非其生效的必要条件。一旦放射性药物附着于癌细胞，放射性化合物会自然衰变。这种衰变释放的能量会破坏邻近细胞的DNA。当细胞DNA遭受不可逆损伤时，细胞即会死亡。而癌细胞对辐射诱导的DNA损伤尤为敏感。”

《制药技术》®杂志采访了冠军肿瘤学公司首席商务官迈克尔·里奇，探讨放射性药物在癌症治疗中的独特性。

里奇还讨论了FDA于2025年8月18日发布的《肿瘤治疗用放射性药物：临床开发中的剂量优化》草案指南。该指南旨在协助药物申报方在临床开发阶段确定适用于肿瘤适应症的放射性药物疗法的优化剂量。

制药技术：放射性药物治疗癌症的独特之处是什么？

里奇（冠军肿瘤学公司）： 事实上，放射性药物已有约百年历史。早期主要用于治疗浅表肿瘤，例如黑色素瘤，并借助大型设备将聚焦辐射定向传递至肿瘤。随着技术演进，我们得以治疗更多内部肿瘤。

因此，该技术存在已久，但当前放射性药物领域正经历重大变革，这很大程度上归功于抗体药物偶联物（ADCs）领域的发展。ADCs已存在相当长时间，它源于“神奇子弹”理念——即能够将化疗药物或其他对患者全身细胞高度毒性物质定向输送至肿瘤，从而仅影响肿瘤而不损伤其他组织。首个此类药物Mylotarg于2000年获批，而我们花了25年才充分理解优质ADC的构成要素、其适用场景以及从治疗角度如何使药物在患者体内持久生效。

如今，ADCs已在患者中展现出显著且持久的疗效。基于对此的深入理解，我们现在可将放射性配体——本质上是元素周期表中能以聚焦方式引入辐射的元素——以类似ADCs的方式与抗体结合。因此，随着ADCs的成功应用，放射性药物偶联物应运而生。人们开始以类似化疗药物的方式，将放射性配体系统性地施用于患者并定向递送。这确实是一个激动人心的时期，因为我们获得了一种新作用机制，有望解决未满足的医疗需求。

制药技术：放射性药物开发面临哪些具体挑战？

里奇（冠军肿瘤学公司）： 全方位存在真实挑战，涵盖治疗开发及肿瘤生物学层面。从治疗开发角度看，我们对优质药物的认知仍处于初级阶段。

制药开发投入巨大，旨在实现可规模化生产、具备合理货架期、能按预期作用于患者的药物。所有这些化学与生物制剂开发经验，我们才刚开始学习如何将ADCs领域的知识应用于放射性药物偶联物。例如，如何将放射性配体连接至抗体的化学工艺仍在持续演进，这为提升治疗活性提供了切实机遇。

从生物学角度看，我们同样处于认知初期，尚不明确哪些肿瘤类型或肿瘤内分子亚群对放射性配体更为敏感。如同任何化疗或其他疗法，某些肿瘤会响应治疗，而其他则不会甚至产生耐药性。因此，精准识别适宜治疗的患者亚群仍是我们持续学习的课题，且随着此类项目的临床开发推进，这一认知将不断深化。

制药技术：请解释临床上标注的患者来源异种移植（PDX）模型如何用于放射性药物测试？

里奇（冠军肿瘤学公司）： PDX模型在放射性药物测试中从多个角度发挥作用。其核心仍在于克服前述挑战——理解哪些肿瘤类型或分子亚群会产生响应。进行药物测试时，采用能代表临床中真实对抗肿瘤的模型至关重要。患者通常经过多重预处理，当接受实验性药物时，其肿瘤已转移至多个器官，而这些病灶往往是致命的。药物必须能有效对抗此类病灶，因此使用能模拟该生物学特性的模型是关键。我们在动物中模拟临床试验：从肿瘤库中提取样本在动物体内培育，随后在模拟临床试验的广泛肿瘤库中测试药物。当观察到药物有效或无效时，我们将深入分析这些肿瘤的分子特性，以预测临床中哪些患者最可能从该药物获益，而哪些患者更适合其他疗法。

制药技术：为何在此类测试中使用真实世界数据至关重要？

里奇（冠军肿瘤学公司）： 真实世界数据是极为重要的信息集，已存在多年。我理解的真实世界数据包含：患者信息、肿瘤分期、转移特性、既往治疗方案及响应情况。

这是非常关键的一层信息。但我们需要思考另一面：与患者相关的肿瘤分子特性是什么？驱动这些肿瘤的机制是什么？肿瘤中存在哪些可被药物开发利用的脆弱点与缺陷？我认为冠军肿瘤学公司独特之处在于同时掌握这两方面数据。我们拥有庞大的真实世界证据数据集，并与肿瘤深度分子数据紧密关联，包括全细胞外显子组测序、RNA测序、蛋白质组学、磷脂组学及细胞表面蛋白质组学。这使研究人员能够深入探究可能影响生存率及导致治疗耐药的肿瘤分子特征，从而在早期为临床试验设计提供切实洞见。当企业与冠军肿瘤学公司合作并模拟此类临床试验时，他们会利用这些数据进行预测并获取更深层次的见解。

制药技术：FDA关于肿瘤放射性药物临床试验剂量识别的新草案指南如何影响此类治疗的开发与审批？

里奇（冠军肿瘤学公司）： 传统放射性药物依赖外部束放射治疗（EBRT），即通过外部源向患者输送放射束。但现在我们面临新一轮系统性注射疗法，而对其认知仍显不足。因此FDA发布了新指南，要求申报方“在提交时更深入理解药效学、潜在毒性风险及治疗窗口。同时，临床试验设计需能获取剂量测定信息，明确急性毒性情况，并长期监测患者以发现可能的慢性毒性。此外，需尝试不同治疗剂量与给药方案。我们希望你们全面探索，以便在考虑审批时，我们能充分理解或最大程度掌握患者实际接受的治疗内容”。