一项由罗切斯特大学医学中心（URMC）研究人员主导的新研究发现，生命早期接触抗生素可能会损害婴儿正在发育的免疫系统，并发现一种天然存在的代谢物可能是逆转这种损害的关键。
这项发表在《Cell》上的研究揭示了怀孕和婴儿期期间的抗生素暴露如何永久削弱免疫系统对抗流感等呼吸道感染的能力。通过分析小鼠模型和人类婴儿肺组织，研究人员发现早期使用抗生素会破坏肠道微生物组产生肌苷（inosine）的能力，而肌苷是一种对发育中的免疫细胞非常重要的信号分子。
然而，在小鼠中补充肌苷后，研究人员成功纠正了抗生素引起的免疫系统问题。这一发现为潜在的治疗策略打开了大门，以增强易感婴儿的免疫记忆。
“可以把肌苷看作是一种分子信使，”该研究资深作者、罗切斯特大学医学中心Golisano儿童医院新生儿科主任希特斯·德什穆克（Hitesh Deshmukh）博士说。“它从肠道传递到正在发育的免疫细胞，告诉它们如何正确成熟并为未来的感染做好准备。”
该项目是美国国立卫生研究院（NIH）长期R35资助计划的一部分——这些资金提供给有经验的研究人员用于研究长期项目——旨在调查早期暴露如何影响终生疾病风险，包括哮喘和慢性肺病。
“我们知道抗生素对婴儿来说可以救命，但它们也会在免疫系统发育的关键窗口期扰乱微生物组，”Deshmukh说。“我们的研究确定了这种干扰如何影响肺部免疫力，更重要的是，找到了一种潜在的修复方法。”
这种干扰最终会影响组织驻留记忆T细胞的形成，这是一种专门居住在肺部、提供针对病毒感染的长期保护的免疫细胞群体。没有这些细胞，婴儿在整个成年期都可能面临严重的呼吸道疾病风险。
“我们发现肠道微生物组就像一个教师，指导着正在发育的免疫系统，”Deshmukh解释道。“当抗生素打断这个自然教育过程时，就像从教科书中删除关键章节一样：免疫系统从未学会关于抗击呼吸道感染的重要课程。”
研究团队比较了接触常见抗生素（氨苄西林、庆大霉素和万古霉素——这些也是孕妇和新生儿常用药物）的幼鼠与保持自然肠道菌群的小鼠之间的差异。他们发现了以下不同：
- 接触抗生素的幼鼠肺部保护性CD8+ T细胞数量显著减少
- 这些小鼠在形成组织驻留记忆细胞方面能力受损，这些专门的免疫细胞居住在肺部，可快速抵御再次感染
- 免疫缺陷持续到成年期，表明免疫发育发生了永久性变化
利用由URMC运营的NIH资助生物样本库（BRINDL生物样本库），研究团队确认了在接触过抗生素的人类婴儿中也存在类似的免疫缺陷。这些婴儿不仅表现出更少的记忆T细胞，而且基因表达模式与老年人相似，后者同样面临更高的呼吸道感染风险。
最重要的是，给接触过抗生素的小鼠补充肌苷，基本恢复了它们发育功能性记忆T细胞和产生有效免疫反应的能力，这为未来的潜在疗法提供了希望。
“这表明我们或许可以通过有针对性的补充来保护高风险婴儿，”Deshmukh说。“虽然在临床应用之前还需要更多研究，但它为我们指明了一个前进的方向。”
这一发现可能会影响未来干预措施的设计——包括膳食补充剂、代谢物疗法或支持微生物组的策略——帮助新生儿在不完全依赖抗生素或有风险的益生菌的情况下，发展出更强的免疫记忆。该研究还强调了在免疫系统发育敏感时期，平衡抗生素救生效益与谨慎管理的重要性。
Deshmukh感谢GCH新生儿专家Gloria Pryhuber博士在研究中的关键作用。Pryhuber负责的BRINDL婴儿肺组织生物样本库是在NIH为期15年的资助下建立的，使得研究团队能够在人类细胞中验证他们的发现。
“没有Pryhuber博士的慷慨和专业知识，这篇论文是不可能完成的，”Deshmukh说。“能够将我们在小鼠模型中的结果与人类细胞进行对比是至关重要的。这也是我从辛辛那提儿童医院来到罗切斯特的主要原因之一——为了与她合作。”
参考文献：Stevens J, Culberson E, Kinder J, et al. Microbiota-derived inosine programs protective CD8+ T cell responses against influenza in newborns. Cell. 2025:S0092-8674(25)00563-X. doi: 10.1016/j.cell.2025.05.013
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