数十年来，近90%的胰腺癌肿瘤中存在的基因突变一直被认为无法用药物靶向治疗。如今，在成功完成多轮临床试验后，研究人员即将推出一种针对该突变的药物，为这种最致命癌症之一的患者提供延长生存期的难得机会。
"这种可能性与我们多年来在胰腺癌领域所见的任何情况都截然不同，"斯坦福大学医学院肿瘤学家Chris Chen表示，"我认为这确实是胰腺癌领域的地震性时刻。"
靶向KRAS标志着一个转折点
本月早些时候，一项3期临床试验（药物测试的倒数第二阶段）发现，一种名为daraxonrasib的药物——专门设计用于靶向该基因突变——与化疗联合使用时，可使胰腺癌患者的生存结果几乎翻倍。
受影响的基因称为KRAS，它有助于调节细胞生长。但当它发生突变时，细胞"会不断分裂、生长，直到几乎扼杀患者的生命，"专注于胃肠道癌症的埃默里大学温希普癌症研究所肿瘤学家Olatunji Alese表示。
KRAS突变并非胰腺癌独有，但它们存在于绝大多数胰腺肿瘤中。像daraxonrasib这样的药物旨在针对这一缺陷，与改变的蛋白质结合并阻断驱动不受控制生长的信号。
在最近的试验阶段中，接受该药物的患者中位生存期为13.2个月，而未接受该药物的患者为6.7个月。这听起来可能不算令人兴奋的增幅——仅不到六个月——"但在胰腺癌中，这已经很多了，"德克萨斯大学MD安德森癌症中心的外科肿瘤学家Matthew Katz表示，"在被评估的患者群体中，六个月是巨大的进步。这绝对是一次胜利。"
这也是一项曾被认为不太可能——甚至不可能——取得进展的突破。这些突变最早在80年代初被发现，但直到三十多年后的2013年，研究人员才发现抑制性化合物能够与突变基因结合并阻止其信号。突然间，胰腺癌中KRAS的靶向治疗不再是空中楼阁。
自那次突破以来，医生和制药商一直在竞相开发一种能够整合这些发现并专门攻击胰腺癌中KRAS的药物。第一种KRAS抑制药物于2021年获得FDA批准用于肺癌，但它对治疗胰腺癌来说不够有效。Chen表示，daraxonrasib是一种每日一次的口服药物，可能将开启新一代药物，这一次，药物足够强大，能够治疗对KRAS信号更敏感且需要比肺癌更完全阻断的胰腺癌。
daraxonrasib可能引领这股新潮流，但它远非唯一在测试中的药物。"据最新统计，[有]超过70种[胰腺癌KRAS抑制剂]正在研发中，"Alese表示。研究人员计划很快提交该药物进行监管审查。美国监管机构也将daraxonrasib认定为高优先级疗法，这一指定可能会将其审查时间表缩短至仅几个月。
拓展治疗领域
在新药获批之前，单独化疗仍然是胰腺癌的标准治疗方法。但与靶向疗法不同，化疗同时攻击癌细胞和健康细胞，常常导致更严重的副作用。
KRAS抑制剂的使用不会消除对化疗的需求，但Dana-Farber癌症研究所胃肠道肿瘤学中心的肿瘤学家兼药物试验研究员Brian Wolpin表示，"对于之前已经接受过一次化疗的患者来说，它可能优于化疗。"
除了可能比第二轮化疗副作用更少外，这种药物还可能使治疗过程不那么剧烈。"你不必来医院进行静脉输液，也不必在家佩戴输送化疗药物的泵，"Wolpin解释道，"我认为这更方便。"
除了与化疗结合使用外，KRAS抑制剂还可以与研究人员正在积极研究的其他治疗方法一起使用，包括mRNA疫苗，尽管这还为时尚早。最近一项非常小的试验的早期发现表明，mRNA疫苗可以防止胰腺癌复发。
在有反应的患者中，大多数六年后仍然存活。但一些研究者对mRNA疫苗成为这种致命癌症主要治疗方法的可能性持怀疑态度："第一种有效的癌症疫苗针对胰腺癌的想法——可信度很奇怪，"俄勒冈健康与科学大学的外科肿瘤学家和免疫治疗研究员Robert Eil表示。
Alese表示，即使不是主要治疗方法，这类疫苗也可能成为医生治疗胰腺癌不断扩大的武器库中的一种武器，并且在癌症尚未非常晚期时可能最有效。就胰腺癌而言，它很少能被这么早诊断出来。
早期检测的挑战继续影响着治疗结果。与乳腺癌或结直肠癌不同，胰腺癌没有筛查测试。此外，早期预警信号也很少，而且它可能早期就扩散。这些因素的结合就是为什么大多数胰腺癌患者首次被诊断时已是IV期。此时，疾病已经转移，五年生存率仅为3%。
"你需要尽早发现它，并且需要有更有效的治疗方法，"Wolpin说，"如果你能把这两点结合起来，如果我们能做到这一点，我们希望我们能够治愈更多的人。"
尽管存在这些限制，研究人员表示，靶向KRAS的进展代表了数十年缓慢进展后的一个有意义的转变。"我认为KRAS抑制很可能彻底改变我们治疗这种疾病的方式，"Wolpin说，"几十年来我们一直希望能够做到这一点，但没有工具来实现，而现在化学已经向前发展，我认为这真的可以改变我们治疗胰腺癌的方式，我认为未来几年将会非常不同。"
编者注：本文早期版本错误陈述了正在开发的胰腺癌KRAS抑制剂的数量。
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