一项新研究发现，大脑中的免疫细胞可能有助于生成与阿尔茨海默病相关的粘性斑块，而不仅仅是清除它们。这一发现颠覆了该领域最持久的假设之一，并使将这些细胞转变为更积极的清洁器的努力变得复杂。
斑块从何开始
在含有人类免疫细胞和斑块形成蛋白的培养皿中，斑块状纤维出现在细胞外部，而非自行组装。追踪这一结果，比利时VIB生物技术研究所的Joost Schymkowitz教授表明，大脑的免疫细胞可以主动启动斑块形成。这一发现表明，斑块的生长可能在大脑仍在进行看似保护性的反应时就已经开始。这也引出了一个更棘手的问题：这些细胞何时保护脑组织，何时开始加剧损伤。
防御为何适得其反
多年来，大部分阿尔茨海默病研究将小胶质细胞（一种在脑组织中巡逻并吞噬碎片的免疫细胞）视为清洁系统。一些实验性抗体疗法已尝试增强这些细胞，希望更强的清洁能力能改善它们对淀粉样蛋白的处理。然而，这项研究发现，同样的反应也能将松散蛋白重塑为新的堆积起点。在此背景下，该发现落入了一个约有5500万痴呆症患者的世界。
堆积如何扩散
在细胞内，松散的β-淀粉样蛋白（一种与斑块生长相关的蛋白片段）被重塑为硬质纤维。一旦释放，这些纤维会促使更多蛋白在附近聚集，而不是无害地溶解。在该模型中，细胞制造的纤维引发了更多的模仿性堆积，并将tau蛋白（一种在神经元内形成缠结的蛋白）推入聚集体。结果，一种有害蛋白形式会促进另一种，从而加强了早期斑块与后期损伤之间的联系。
更接近患者
细胞制造的纤维看起来也比研究人员通常在试管中制造的纤维更接近患者脑组织中的物质。“长期以来，我们在实验室中研究淀粉样斑块，它们在小试管中自发形成，”Schymkowitz说。患者来源的结构在形状和行为上有所不同，因此更接近的匹配可以更精确地测试早期斑块形成。反过来，新模型不仅用于解释，也用于更早地筛选药物思路。
当tau加入
另一个危险出现在细胞制造的纤维将tau蛋白推入神经细胞内部的自身团块中。由于两者都出现在疾病进展中，斑块堆积和tau蛋白缠结通常伴随着恶化的脑损伤和记忆丧失。通过将这两个事件与相同的免疫细胞行为联系起来，该研究缩小了早期触发因素与后期衰退之间的差距。即便如此，这些实验并不能证明活体大脑中的每个斑块都以此方式开始。
基因提高了风险
一个帮助大脑免疫细胞感知和应对损伤的基因发生改变，会使斑块堆积恶化。在携带罕见变异体的家族中，这些变化已经属于阿尔茨海默病已知最强的遗传风险因素。没有这个基因的正常工作，大脑的免疫细胞难以生存、清理碎片并向问题区域移动。结合新发现，这一弱点看起来保护性更弱，更像是有害堆积的突破口。
早期警报信号
在密集斑块填满培养皿之前，细胞启动了炎症反应，这是一种在疾病中可见的分子应激反应。早在斑块完全堆积之前，这种反应就类似于人类阿尔茨海默病模型中报告的细胞状态。与其等待巨大的沉积物，免疫反应似乎在细胞开始处理蛋白时就发生了变化。在这个更早的窗口期内，如果研究人员能够安全地靶向它，预防可能具有最佳机会。
治疗方案改变
围绕增强小胶质细胞构建的药物计划现在面临更严峻的现实，因为更多的活动可能并不总是意味着更多的保护。一些努力可能仍然有帮助，尤其是如果它们针对细胞确实清除斑块的后期阶段。时机可能决定这种推动是帮助、无效，还是在最早阶段火上浇油。设计更安全的疗法可能需要知道小胶质细胞何时保护组织，以及何时开始喂养斑块生长。
仍然未知的领域
培养皿中的人类细胞可以揭示机制，但它们无法捕捉活体大脑的全部活动。血流、邻近神经元以及数月或数年的衰老可能会改变这些早期斑块启动者的行为。研究人员还测试了巨噬细胞（在身体其他部分巡逻的免疫细胞）与小胶质细胞进行比较，以比较共享行为。这些限制并不抹杀这一发现，但它们确实使这个故事不是最终结论。
下一步是什么
一幅图景浮现：阿尔茨海默病的斑块可能是大脑自身的防御者在试图维持秩序时意外制造出来的。如果这幅图景在患者中成立，更早、更精确的时机治疗可能和靶点本身一样重要。该研究发表在《美国国家科学院院刊》上。
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