新一类被称为抗淀粉样蛋白疗法的阿尔茨海默病药物可能延缓疾病进展，但也伴随脑出血和类中风症状等严重风险。
神经学家阿内利萨·达布雷（Anelyssa D’Abreu）最不愿执行的任务之一，是向患者下达令人恐惧的诊断：早期阿尔茨海默病。但如今情况已不似从前。当患者询问“我们还能做些什么”时，达布雷有了新答案：“或许有办法。”
与十年前达布雷对阿尔茨海默病患者几乎束手无策不同，如今已有药物可能阻碍疾病进展。然而，这种方法需付出代价：新药存在脑出血、类中风症状甚至死亡等严重副作用风险。但同时，它们也带来了希望——这对阿尔茨海默病患者及其家庭而言是全新的可能。
达布雷目前领导弗吉尼亚大学神经科认知与行为神经病学部门，起初对向早期阿尔茨海默病患者提供抗淀粉样蛋白治疗心存顾虑。抗淀粉样蛋白研究中，相当高比例的参与者出现脑肿胀和微出血，即淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA），可能导致残疾或死亡。高达40%的参与者出现脑肿胀，28%出现脑出血。达布雷并非唯一对潜在严重副作用犹豫的医生。
总体而言，研究者和临床医生在药物推出时普遍高度怀疑。这些药物在临床研究中展现潜力，但直到近期在真实世界场景中积累足够数据，科学家才更深入理解其疗效。经深思熟虑，达布雷决定为患者提供选择机会。她表示，当人们功能独立时，延缓全面阿尔茨海默病的发展至关重要。“若真能减缓轻度认知障碍阶段患者的病情，将产生巨大影响。”她提到，目前医院约50名接受该疗法的患者中，无人出现严重不良反应。
据阿尔茨海默病协会数据，美国65岁以上阿尔茨海默病患者约720万，其中74%年龄在75岁以上。数十年来，科学家一直寻求治疗方法；由于β-淀粉样蛋白斑块可能在症状显现前长期积累，多数研究旨在清除脑内斑块并预防新斑块形成。2021年，美国食品药品监督管理局（FDA）快速审批首款抗淀粉样蛋白疗法，部分人希望这将成为患者和医护人员期待已久的解决方案：一种能彻底阻止阿尔茨海默病的药物。
百健公司（Biogen）生产的阿杜卡努单抗（Aducanumab，商品名Aduhelm）通过FDA加速审批通道获批，成为首款靶向、减少并清除β-淀粉样蛋白斑块的药物。然而，β-淀粉样蛋白清除与认知或功能衰退减缓的相关证据甚少。该药物还引入ARIA风险，并存在其他问题：临床试验结果存争议、FDA咨询委员会质疑、初始年均价格5.6万美元，以及联邦医疗保险和医疗补助服务中心拒绝在缺乏额外疗效证据下承保费用。获批仅31个月后，百健宣布撤回该药。
此后，FDA又批准了两种抗淀粉样蛋白疗法：卫材公司（Eisai）与百健合作研发的莱卡奈单抗（lecanemab，商品名Leqembi），以及礼来公司（Eli Lilly）的多那单抗（donanemab，商品名Kisunla）。两者在临床研究中均比阿杜卡努单抗或安慰剂更能减缓认知衰退，但也均伴随ARIA风险。莱卡奈单抗3期临床试验显示，在评估大样本人群疗效与安全性时，安慰剂组约9%的参与者出现脑肿胀或出血，而莱卡奈单抗组比例达17.3%。在四项独立的多那单抗试验中，试验组脑异常发生率最高达30.5%，安慰剂组仅0.8%至7.2%，且有三例死亡被归因于ARIA。两种疗法价格同样高昂——莱卡奈单抗年均2.65万美元，多那单抗3.2万美元，另需数百至数千美元用于强制脑扫描及其他监测。
这些疗法并非所有阿尔茨海默病患者的选项，仅推荐用于疾病早期患者，而ARIA高风险人群应避免使用。为筛选最佳适用者，达布雷等神经科医生需对患者进行详尽认知评估、昂贵的正电子发射断层扫描（检测脑内淀粉样蛋白以确诊），并测试是否携带APOE ε4基因变体——该变体既增加痴呆风险，也提升服用抗淀粉样蛋白药物后脑肿胀或出血概率。
尽管风险评估能力提升，部分神经科医生仍对现有抗淀粉样蛋白疗法及其理论基础——淀粉样蛋白是疾病根源——持高度怀疑。俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心（Ohio State University Wexner Medical Center）神经科医生詹姆斯·伯克（James Burke）在2023年莱卡奈单抗获批时便持怀疑态度，称当前仍无足够临床证据改变其观点。研究者虽已收集超过18个月的数据，但对药物长期效果仍缺乏充分理解。
伯克认为，必须区分统计学显著变化（如药物比安慰剂减缓认知衰退27%）与临床实际意义变化（如患者能否安全驾驶或仅需少量协助自理）。“人们甚至可能察觉不到获益，”他表示，“但危害非常严重，且几乎肯定被严重低估。”他指出，包括部分归因于药物的中风和死亡等危害，发生在严格控制的试验环境中，未必反映真实世界状况——试验参与者通常比典型痴呆患者更年轻、更健康。
不过，伯克也无奈承认，对于符合条件且要求治疗的患者，开处方不可避免。“若患者坚持，提供治疗的医生不应设阻；否则他们会去别处获取治疗。”但他同时关注其他方法，如帮助人们降低血管风险因素、改善饮食及增加运动。
密歇根大学医学院（University of Michigan Medical School）神经科医生兼认知障碍专家朱迪思·海德布林克（Judith Heidebrink）表示，目前这些药物是最佳药理干预方案。她曾参与莱卡奈单抗2期试验及其开放标签扩展研究。“即便存在这些风险，”她说，“用药者平均而言‘更可能维持更高独立水平，疾病进展更缓慢。’”
80岁的鲍勃·梅里曼（Bob Merriman）正抱此期望。他目睹父母和兄弟均被阿尔茨海默病摧毁，深知自身患病风险极高，迫切希望避免同样命运。妻子玛丽（Mary）称，他已出现困惑迹象，对简单任务易感挫败。
梅里曼听闻抗淀粉样蛋白疗法后联系医生，转诊至海德布林评估。经详尽认知测试、磁共振成像及血液检测（确认存在认知障碍及阿尔茨海默病遗传倾向）后，他于去年11月开始接受莱卡奈单抗两周一次的静脉输注。他愿承担潜在风险，并定期检查ARIA迹象。
“他意志坚定，”玛丽说，“他表示‘不，我清楚替代方案是什么。’”她补充道，他似乎比以前更专注，计划尽可能长期坚持治疗。随着抗淀粉样蛋白药物逐渐主流化，研究正深入探索如何更精准预测脑肿胀和微出血易感人群，以及改进风险监测与管理方法。这增强了可能开处方的神经科医生对这些疗法的信心。
许多服用莱卡奈单抗的患者似乎共享此信心，如梅里曼般认为药物在某种程度上帮助了自己（莱卡奈单抗上市时间早于多那单抗）。达布雷等神经科医生表示，多数患者选择完成初始18个月疗程，常继续维持治疗。这影响了达布雷对药物的看法，但她尚未确信其疗效。她指出，轻度认知障碍患者未经治疗也可能数月保持稳定，因此无法确定抗淀粉样蛋白疗法的实际作用。
伯克仍高度怀疑这些疗法的获益能否抵消风险。“该药物可能导致每200人中1人脑出血，”他说，“这不是安全无害的药物。”
然而，如今持伯克立场的神经科医生已寥寥无几。莱卡奈单抗获批两年多后，领域内整体犹豫态度已转变。2024年2月，市场研究公司Spherix调查75名神经科医生，发现不足半数向患者推荐莱卡奈单抗，理由包括对数据满意度低、保险覆盖问题、输注获取流程繁琐及随访检测负担重。但一年后，80%受访医生表示正与患者讨论抗淀粉样蛋白疗法，每位医生平均莱卡奈单抗患者数增长约五倍。多那单抗于2024年7月获FDA完全批准，其接受度尚无足够数据评估。
随着抗淀粉样蛋白药物应用日益广泛，还需更深入了解：当接受这些疗法的患者因中风或血栓进入急诊室时该如何处理——此类情况通常需使用溶栓药物分解血栓。“当前数据极为有限，但已有案例报告显示，使用淀粉样蛋白降低剂后接受溶栓治疗的患者会发生灾难性出血，”伯克说。此类担忧已足够普遍，近期《美国医学会杂志》（JAMA）发布报告以指导临床医生厘清细节。
β-淀粉样蛋白是认知衰退根源的假说广受欢迎，也是大型药企重点投入方向，但它并非唯一理论，且数十年来争议不断。该假说曾涉研究数据操纵指控，部分人指学术机构和政府机构将研究资金导向此路径。阿杜卡努单抗的首批阳性结果前，已有大量失败先例。
即便抗淀粉样蛋白理论的坚定支持者也承认，阿尔茨海默病治疗需更多方法。阿尔茨海默病药物发现基金会（Alzheimer’s Drug Discovery Foundation）联合创始人兼首席科学官、老年医学专家霍华德·菲利特（Howard Fillit）表示，一种思路是采用类似艾滋病或癌症药物的联合疗法。他说，针对脑内tau蛋白、炎症及多种代谢通路的其他疗法试验正在进行中，这些因素均推动疾病进展。
另有试验旨在确定在症状出现前使用抗淀粉样蛋白药物能否延缓甚至预防阿尔茨海默病发作。AHEAD 3-45研究包含两项试验，正检验该方法对临床前阿尔茨海默病（β-淀粉样蛋白斑块在脑内缓慢无声积累阶段）的有效性。若淀粉样蛋白假说成立且这些蛋白团块是主因，症状前治疗可早期清除或预防斑块形成，从而彻底阻止疾病。若试验成功，研究者或发现“我们实际上延缓了部分患者的必然临床进程”，南加州大学凯克医学院（University of Southern California’s Keck School of Medicine）神经科医生兼老年病学家朗·施奈德（Lon Schneider）表示。该研究预计2031年完成。
达布雷在弗吉尼亚大学的中心正参与多那单抗长期试验，比较用药与未用药患者的日常功能。她仍对风险存疑，但随数据增多，她对安全性和疗效日益放心。更多研究或能更细致阐明：这些药物是否真正改善患者及照护者生活，抑或微小改善不值得承受难以接受且潜在致命的负担。达布雷保持谨慎乐观。
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