新数据可能引发关于人工甜味剂是否改变肠道微生物组并进而降低癌症患者免疫治疗效果的争论。《癌症发现》杂志发表的一项研究发现，蔗糖素（Splenda）与癌症患者检查点抑制剂疗法疗效降低相关。在携带肿瘤的小鼠实验中，蔗糖素暴露还与肠道微生物组改变、微生物可利用精氨酸水平降低以及T细胞功能变化相关，这些变化符合抗肿瘤免疫受损的特征。
尽管这是首项将蔗糖素与癌症治疗反应关联的研究，但先前研究已表明微生物组可影响免疫治疗结局，而其他人工甜味剂也被证实会破坏肠道菌群。这些发现共同引发以下临床问题：“接受免疫治疗的患者是否应避免蔗糖素？”以及“其他人工甜味剂是否带来类似风险？”
人类和小鼠证据
在《癌症发现》的新研究中，匹兹堡UPMC希尔曼癌症中心的Kristin Morder理学硕士及其同事评估了150多名接受PD-1抑制剂治疗的晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）或高风险可切除黑色素瘤患者的饮食摄入情况。
在晚期黑色素瘤患者中，高蔗糖素摄入者（>0.16毫克/千克/日，相当于70公斤体重者每日约一包）的客观缓解率（ORR）为27%，低于低摄入者的53%（P=0.037）；中位无进展生存期（PFS）为8.0个月对13.0个月（风险比[HR]，2.23；P=0.037）。在NSCLC患者中，ORR为16%对60%（P=0.0075），中位PFS为7.0个月对18.0个月（HR，2.78；P=0.034）。在可切除黑色素瘤队列中，高摄入者的主要病理缓解率为12%，低于低摄入者的49%（P=0.044），中位无复发生存期为19.0个月对25.0个月（HR，6.69；P=0.012）。
为探究可能的机制，研究者对接受免疫检查点抑制剂治疗的蔗糖素喂养肿瘤小鼠进行了粪便宏基因组测序和代谢组分析。结果显示，精氨酸降解的微生物通路富集，且粪便中精氨酸和瓜氨酸水平显著降低。精氨酸耗竭现象在血清和肿瘤间质液中也得到证实，并与氨基酸转运蛋白Slc7a3表达降低相关，该蛋白通常介导精氨酸摄取。研究者将这种耗竭与肿瘤微环境中T细胞耗竭特征联系起来，认为这源于精氨酸在T细胞代谢中的作用。
随后，研究者给饮用含蔗糖素水的小鼠补充精氨酸或瓜氨酸（一种精氨酸相关代谢物）。实验显示，补充后精氨酸水平恢复，并出现T细胞活性改善的迹象，包括CD4+和CD8+ T细胞中干扰素-γ产生增加。特别是瓜氨酸补充与PD-1治疗反应恢复及生存期延长相关，即使小鼠继续摄入蔗糖素。
Morder及其同事在论文中写道：“我们的研究表明，蔗糖素摄入增加与黑色素瘤和NSCLC患者基于免疫检查点抑制剂的免疫治疗效果降低相关，并揭示了蔗糖素如何通过肠道微生物组中心机制影响T细胞功能及治疗效果。未来需要前瞻性研究评估蔗糖素导致免疫治疗耐药的潜在因果关系，并确定地理位置和食物可及性等其他人口因素如何影响整体治疗反应。”
哈佛医学院教授兼波士顿布莱根妇女医院干细胞与转化免疫治疗中心主任Khalid Shah博士表示，该研究结合患者关联数据与小鼠机制数据提供了重要信号。
Shah对《Medscape医学新闻》表示：“从转化研究角度看，Morder等人的已发表研究明确指出了蔗糖素通过肠道微生物组变化和精氨酸耗竭降低免疫治疗效果、导致T细胞耗竭的作用。尽管该研究在小鼠肿瘤模型中提供了广泛数据集，且临床数据在癌症患者中呼应了这些发现，但仍需更多研究证明人工甜味剂与免疫治疗的关联。”
其他非营养性甜味剂与微生物组
《癌症发现》分析中关于其他非营养性甜味剂的结果似乎不那么令人担忧。乙酰磺胺酸钾的高摄入显示出免疫治疗效果的部分降低，但结果不一致。阿斯巴甜和糖精对免疫治疗反应无显著影响，尽管摄入水平相对较低，且研究未充分排除较小效应。
先前研究已报告此类变异性。例如，2022年一项随机对照试验比较了120名先前避免这些添加剂的健康成人摄入蔗糖素、糖精、阿斯巴甜和甜菊糖的情况。结果显示蔗糖素和糖精显著损害葡萄糖耐受性并改变微生物组，而阿斯巴甜和甜菊糖的影响更不稳定或可忽略。
约翰霍普金斯布隆伯格公共卫生学院分子微生物学和免疫学助理教授Jotham Suez博士指出：“非营养性甜味剂会改变微生物组并对部分个体健康产生有害影响，这一点很明确；但这种情况的发生频率仍不明确。”他领导了《细胞》杂志的试验。
Suez指出，直接研究甜味剂摄入与微生物组关系的人类研究不足10项，包括观察性队列研究和小型随机干预试验。他表示，综合来看，证据指向非营养性甜味剂、微生物组改变与下游健康效应之间存在合理关联，但结果因化合物和个体差异而异。
谨慎态度与临床意义
蒙特利尔大学肿瘤学助理教授兼微生物组中心联合主任Arielle Elkrief医学博士表示，研究间的变异性部分可归因于方法学挑战。
Elkrief对《Medscape医学新闻》表示：“饮食和食品添加剂往往是隐藏暴露因素，可能混淆结果。精确测量摄入量很困难，而微生物组对这些看似微小的饮食添加物可能很敏感。”
Suez也指出这一挑战，称“非营养性甜味剂消费者通常摄入多种甜味剂，因此很难分离单一类型甜味剂的贡献”。
尽管存在这些局限，Elkrief表示现有证据总体足以指导肿瘤科医生与接受免疫治疗患者之间的临床对话。
她说：“基于这些数据，我建议对甜味剂和添加剂保持谨慎。临床前理论依据充分。话虽如此，我们欢迎前瞻性临床数据来确认这些发现。”
未参与此项新研究的Shah表示赞同，认为“免疫治疗患者避免人工甜味剂似乎非常合理”。
然而，Suez持更中立立场。
他表示：“这是首项提示非营养性甜味剂摄入可能影响免疫治疗效果的研究。临床前数据令人信服，但需更多工作确定蔗糖素与免疫治疗反应降低之间的因果关系是否适用于人类。”
具体而言，Suez呼吁提供数据显示：来自人类蔗糖素消费者的微生物组移植可在小鼠中诱导免疫治疗耐药，而非消费者移植则不能。他认为这些发现“将有助于强化关联并支持小鼠中显示的机制也是人类免疫治疗反应降低原因的假设”。
他表示，在获得此类数据前，“给患者的建议应平衡益处与风险”。
扭转趋势
尽管新蔗糖素数据指出了饮食暴露的风险，但Elkrief和Shah的近期综述强调了一条互补研究路径：利用微生物组增强免疫治疗。
Elkrief及其同事在近期《自然综述：药物发现》文章中描述了粪便微生物群移植、益生菌、益生元和饮食调整等干预措施如何被探索用于强化对检查点抑制剂的免疫反应。
Shah及其同事在《细胞》杂志撰文探讨了微生物组在塑造CAR-T等细胞免疫治疗结果中的作用，指出特定细菌类群和微生物组衍生代谢物与疗效提升及毒性降低相关。
“肠道微生物组是一个动态生态系统，既能促进也能抑制抗肿瘤免疫，”未参与《癌症发现》论文的Elkrief表示，“该领域的下一阶段将是学习如何有意识地调节这一生态系统。”
她指出，患者必须避免接触使微生物组进入免疫抑制状态的元素（如蔗糖素）。同时，“需要靶向策略通过定义明确的细菌群落、活体生物治疗产品、营养干预或代谢物补充将平衡重新转向增强抗肿瘤免疫。”
本研究由美国国立卫生研究院/国家癌症研究所癌症中心和突破癌症基金会资助。研究者披露与阿斯利康、Biom Up、BioNTech SE等存在合作关系。Shah和Suez无利益冲突。Elkrief披露与Kanvas Bioscience、GMT Science、默克等存在合作关系。
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