研究人员开发出一种突破性化合物，该化合物针对结核病细菌最脆弱的环节进行攻击。它已经在对抗耐药菌株方面显示出强劲效果，可能标志着全球抗击结核病战役的转折点。
科学家们创造了一种前景广阔的新化合物，这种化合物可能成为全球控制结核病这一世界最致命传染病努力中的重要一步。
发表在《自然》杂志上的一项新研究突显了这种名为CMX410的化合物的潜力，该化合物靶向结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）中的一个关键酶，而结核分枝杆菌正是导致结核病的细菌。该化合物即使对耐药菌株也显示出成功效果，而耐药菌株是一个日益严重的全球性问题，使得治疗更加困难且效果更差。
这项研究由德克萨斯农工大学（Texas A&M University）的科学领域罗杰·J·沃尔夫-韦尔奇基金会讲席教授兼教授詹姆斯·萨切蒂尼（James Sacchettini）博士以及斯克里普斯研究所（Scripps Research）旗下创新药物Calibr-Skaggs研究所的传染病高级总监凯斯·麦克纳马拉（Case McNamara）博士共同领导。Calibr-Skaggs研究所致力于开发新一代疗法。
这一发现源于TB药物加速器（TB Drug Accelerator）项目内的合作，这是一个由盖茨基金会资助的倡议，旨在汇集研究人员，推动最有希望的结核病治疗方法。
萨切蒂尼说："很多人认为结核病是过去的疾病。但实际上，它仍然是一个需要广泛关注、合作和创新来克服的重大公共卫生问题。"
应对老敌人的新方法
AgriLife研究和Calibr-Skaggs开发的这种新鉴定化合物通过关闭一种关键酶——多聚酮合酶13（polyketide synthase 13，Pks13）来发挥作用，这种酶是细菌构建其保护性细胞壁所必需的。没有这个结构，结核分枝杆菌（M. tuberculosis）就无法存活或感染人体。
科学家们长期以来一直知道Pks13是结核病药物的重要靶点，但开发安全有效的抑制剂已被证明很困难。CMX410在早期尝试失败的地方取得了成功。其设计使其对靶点极为特异，从而减少了不良影响。该化合物与Pks13上的一个关键位点形成不可逆的键合，这阻止了耐药性的产生，并使药物专注于其预期靶点。
为实现这一点，研究人员使用了一种称为"点击化学"（click chemistry）的技术——一种将分子像拼图一样连接在一起的方法。这种方法由合著者、斯克里普斯研究所的W.M. Keck化学教授、两次诺贝尔奖得主巴里·夏普莱斯（Barry Sharpless）博士首创。他的工作为大量化学化合物库打开了大门，这些化合物可以快速测试和优化。
麦克纳马拉说："这项技术代表了药物设计的新工具。我们预计在未来几年内，它的应用范围将扩大，以帮助解决包括结核病在内的迫切公共卫生问题。"
前景良好的早期结果
研究团队首先筛选了夏普莱斯实验室的一组化合物，寻找能够减缓结核分枝杆菌生长的化合物。在由共同第一作者杨柏元（Baiyuan Yang）博士和帕里迪·苏克亚（Paridhi Sukheja）博士领导的数月优化后，CMX410成为最有效和平衡的候选者。
杨博士的团队测试了300多种变体，以微调该化合物的效力、安全性和选择性。最终版本针对66种不同的结核病菌株进行了测试，包括从患者身上采集的多重耐药样本，并在几乎所有情况下都证明有效。
苏克亚说："确定这一新靶点是一个激动人心的时刻，我领导了许多早期研究，表明CMX410可以靶向一个先前未被探索的基因。它开辟了一条全新的前进道路，特别是针对那些已经学会逃避现有治疗方法的菌株。"
研究人员还发现，CMX410可以安全地与现有的结核病药物一起使用，这是一个关键优势，因为治疗通常涉及连续数月服用多种药物。在动物测试中，即使在最高剂量下也没有观察到负面副作用。由于其精确性，该化合物不太可能干扰健康细菌或导致肠道失衡——这是传统抗生素常有的问题。
迈向更好的疗法
使CMX410能够永久附着于其靶点的特殊化学基团的添加，使其成为同类化合物中最具选择性的化合物之一。尽管在进行人体测试之前还需要进行更多研究，但早期发现表明其在未来结核病治疗中具有巨大潜力。
萨切蒂尼实验室的高级研究科学家、该论文的共同第一作者因娜·克里格（Inna Krieger）博士说："这些早期结果非常令人鼓舞。靶向细胞壁的抗生素长期以来一直是结核病治疗的基石。然而，在数十年的广泛使用后，由于耐药菌株的出现，其有效性正在减弱。"
"我们正在努力发现能够破坏基本生物过程的新药物，并确定与现有药物的最佳组合，以实现更短、更安全和更有效的治疗方案。通过这些努力，我们希望能够帮助世界更接近一个没有结核病的未来。"
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