加州大学戴维斯分校综合癌症中心的新研究揭示了一种进化变化，可能解释了为什么人类的某些免疫细胞在对抗实体瘤时不如非人类灵长类动物有效。这一发现可能会带来更强大的癌症治疗方法。
这项研究发表在《自然通讯》上，揭示了人类和非人类灵长类动物之间的一种名为Fas配体（FasL）的免疫蛋白存在微小的基因差异。这种基因突变使得FasL蛋白容易被纤溶酶（一种与肿瘤相关的酶）失活。这种脆弱性似乎是人类独有的，在非人类灵长类动物如黑猩猩中并未发现。
“FasL中的进化突变可能促进了人类大脑体积的增长，”该研究的资深作者、医学微生物学与免疫学系副教授Jogender Tushir-Singh表示。“但在癌症背景下，这是一种不利的权衡，因为这种突变给了某些肿瘤一种解除我们免疫系统部分功能的方式。”
肿瘤环境使关键免疫蛋白失效
FasL是一种免疫细胞膜蛋白，能够触发程序性细胞死亡，即凋亡。激活的免疫细胞，包括由患者免疫系统制成的CAR-T细胞，利用凋亡来杀死癌细胞。
加州大学戴维斯分校的研究团队发现，在人类基因中，一个单一的进化氨基酸变化——第153位的丝氨酸取代脯氨酸——使FasL更容易被纤溶酶切割和失活。
纤溶酶是一种蛋白酶，在诸如三阴性乳腺癌、结肠癌和卵巢癌等侵袭性实体瘤中常常升高。
这意味着，即使人类免疫细胞被激活并准备攻击肿瘤细胞，它们的关键武器之一——FasL——也可能被肿瘤环境所中和，从而降低免疫疗法的效果。
这些发现可能有助于解释为什么CAR-T和基于T细胞的疗法在血液癌症中有效，但在实体瘤中往往不尽如人意。血液癌症通常不依赖纤溶酶来转移，而像卵巢癌这样的肿瘤则严重依赖纤溶酶来扩散癌症。
纤溶酶抑制剂可能增强免疫疗法
重要的是，这项研究还表明，阻断纤溶酶或保护FasL免受切割可以恢复其杀死癌症的能力。这一发现可能为改善癌症免疫疗法开辟新途径。
通过将现有治疗与纤溶酶抑制剂或特别设计的保护FasL的抗体相结合，科学家们可能能够增强患有实体瘤患者的免疫反应。
“人类的癌症发病率显著高于黑猩猩和其他灵长类动物。我们还有很多未知的东西可以从灵长类动物身上学习，并应用于改进人类癌症免疫疗法，”Tushir-Singh说。“无论如何，这是迈向个性化和增强针对纤溶酶阳性癌症免疫疗法的重要一步，这类癌症一直难以治疗。”
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