一项发表在《细胞干细胞》(Cell Stem Cell)上的研究表明，血液干细胞中的某些突变可能有助于预防晚发性阿尔茨海默病。
由贝勒医学院 (Baylor College of Medicine) 研究人员领导的团队发现，在携带TET2基因突变但未携带DNMT3A基因突变的血液干细胞的小鼠模型和人群中，阿尔茨海默病的发病风险较低。这项研究提出了一种能够保护免受该疾病侵害的机制，并为控制这一毁灭性疾病的出现和进展开辟了新的潜在策略。
“我们的实验室长期以来一直在研究血液干细胞，也称为造血干细胞，”资深作者凯瑟琳·金博士 (Dr. Katherine King) 表示。她是贝勒医学院儿科传染病学教授，同时也是细胞与基因治疗中心 (Center for Cell and Gene Therapy) 和丹·L·邓肯综合癌症中心 (Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center) 的成员，并隶属于德克萨斯儿童医院 (Texas Children’s Hospital)。
造血干细胞存在于骨髓中，负责生成人体维持生命和健康所需的所有类型的血细胞——红细胞、免疫细胞和血小板。随着年龄增长，血液干细胞可能会发生突变，约20%的70岁老人会出现这种情况。大多数情况下，这些突变不会引发问题，但有时某个突变会导致细胞比其他细胞分裂得更快，形成一个克隆。这种过程被称为克隆性造血，它已被证明与心血管疾病、中风、白血病等血液癌症以及慢性阻塞性肺病等疾病的风险增加有关。然而，关于克隆性造血与阿尔茨海默病之间的联系仍有许多未解之谜。
“在当前的研究中，我们调查了克隆性造血中最常见的两个突变基因TET2和DNMT3A对阿尔茨海默病的影响，”第一作者凯蒂·马塔塔尔博士 (Dr. Katie A. Matatall) 表示，她是金博士实验室的讲师。“我们选择研究这些突变是因为它们涉及炎症，而炎症在阿尔茨海默病中已知会加剧。”
研究人员利用英国生物样本库 (UK Biobank) 中存储的人类数据评估了克隆性造血对阿尔茨海默病发病率的影响，同时还在阿尔茨海默病的小鼠模型中评估了Tet2和Dnmt3a基因突变的作用。
研究团队发现，这两个突变的行为并不相同。携带TET2突变的克隆性造血与人类晚发性阿尔茨海默病风险降低47%相关，而其他克隆性造血突变则没有提供类似的保护作用。在小鼠模型中，移植携带Tet2突变的骨髓减少了认知能力下降和β-淀粉样蛋白斑块的形成，而Dnmt3a突变细胞则未观察到类似效果。
“此外，我们发现保护作用似乎是由循环在血液中的TET2克隆性干细胞介导的，”马塔塔尔博士表示。“源自这些克隆的免疫细胞能够迁移到大脑，并更有效地清除β-淀粉样蛋白沉积物，这是阿尔茨海默病的一个标志性特征。我们认为，正是免疫细胞向大脑迁移能力的增强以及清除阿尔茨海默病相关损伤能力的提升，共同促成了更好的结果。”
“迄今为止，克隆性造血主要被认为会促进疾病进展。这是首次证明血液干细胞中的这两种突变以不同的方式影响疾病，”金博士表示。“研究结果表明，一些克隆性造血促进疾病发展，而另一些，如TET2，可能提供保护。我们需要以突变特异性的方式看待克隆性造血，并评估其风险和益处。”
这些研究发现为理解克隆性造血在阿尔茨海默病中的作用建立了一个全新的实验平台，并可能为未来缓解中枢神经系统退行性疾病风险的方法提供参考。
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