药物开发是一项风险极高的业务。对于进入I期临床试验的药物，最终获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准的概率估计仅为10%(1)。随着开发进程推进，每个关键节点的财务风险逐级攀升：I期平均成本为3000万美元（3000万欧元），II期为7000万美元（6400万欧元），III期则高达3.1亿美元（2.83亿欧元）(2)。这种递增的风险态势要求在各阶段转换时提供强有力的科学战略和监管支持。
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本文发表于2023年8月2日出版的《欧洲制药技术》杂志。
即使是大型制药公司（统称为"Big Pharma"）在管理新分子实体(NMEs)的端到端开发过程中也面临显著挑战。例如，2016年辉瑞公司从I期启动（首次人体[F IH]研究）至最终获批的累积成功率仅为4%，远低于全行业8%的平均水平(2)。到2020年，辉瑞通过重振研发管线(2)实现了临床端到端成功率的显著提升，累积成功率跃升至21%，而行业平均水平仅为11%(2)。辉瑞将这一改善归功于早期在靶向疾病生物学和NME药理学方面的战略投入，包括作用部位暴露水平、药理靶点结合特性及药理活性表达的深入研究。凭借NME产品组合优势，辉瑞能够运用这种增强理解早期淘汰失败项目，并通过精准风险评估加速推进"成功候选物"(2,3)。礼来公司(4,5)和阿斯利康(6)也采用了类似的"寻求真相"早期开发策略，在II期因疗效不足可能失败前及时剔除问题项目。礼来声称其自主运营的Chorus早期药物开发部门取得了类似成功(4,5)。阿斯利康则公布了其项目成功五维决策框架：精准靶点、合适患者、正确组织、商业潜力与企业文化(6)。
相比之下，大多数小型制药公司（包括新兴、虚拟及小型生物技术企业）的商业模式与大型制药公司存在本质差异，其资金流通常依赖于达成特定开发里程碑后获得的分阶段投资，如提交研究性新药(IND)申请、启动首次人体(FIH)研究或完成II期概念验证(POC)研究。达到下一个价值转折点后，公司往往需执行战略计划以尝试出售或许可资产、进行公开募股或建立合作伙伴关系，从而实现产品商业化。对仅拥有单一（或少数）资产的小型制药公司而言，达成这些短期里程碑目标有时会与大型制药公司采用的"寻求真相"式早期开发策略产生冲突，而后者正是大型制药公司提升投资组合成功率的关键所在。
本文阐述了一种智能药物开发范式，使小型制药公司能够实施类似领先大型制药企业的"寻求真相"早期开发方法，旨在高效获取关键里程碑决策所需信息，优化成功概率。
药物开发的核心任务
所有制药企业在早期临床开发（I期和II期）中均面临药物物质制造、制剂配方开发及临床试验剂量预测等挑战。这些挑战主要源于跨学科领域缺乏统一开发战略的沟通与执行，而该战略通常应在临床开发计划(CDP)中明确定义，以实现目标产品概况(TPP)。
历史上，大型制药公司建立了标准化的跨部门操作流程，采用线性开发模式，将NME从一个专业领域移交至下一环节，仅在任务结束时进行协作。这些企业通常在内部运行项目，或委托合同开发制造组织(CDMOs)和临床研究组织(CROs)提供服务，其多元化专家团队能够构建稳健的早期开发战略，加速进入临床阶段并确保项目按计划推进(4)。
相比之下，当代小型制药公司通常在特定领域具有深厚专业积累，但往往缺乏开展核心药物开发活动所需的内部专业知识、基础设施和标准操作程序，不得不依赖CDMO、CRO和顾问等外部供应商(7)。这种多供应商外包模式常导致操作流程碎片化、连续性中断以及各开发阶段信息整合不足。在多数情况下，CDMO供应商不负责制定整体开发战略。小型制药赞助方常不具备定义该战略的能力，却需承担剂量与配方选择不当导致开发失败的风险。
药物物质与制剂产品的生产通常分散在不同地点进行，且时间表差异显著，进一步加剧了开发复杂性。生产供应商缺乏协调日程的动力，若制剂产品交付延迟，将导致I期临床试验阶段被迫调整计划。
资源远逊于大型制药公司的小型赞助方常面临缩减支出的压力，不得不压缩化学、制造与控制(CMC)、非临床研究及FIH或其他I期研究准备活动的范围，直至获得下一轮投资。进入临床的速度至关重要，因为后续融资往往与关键里程碑挂钩，例如FIH试验首位受试者入组。FIH研究的主要目标是评估化合物安全性、耐受性及药代动力学(PK)特性，但迫于财务与时间压力，赞助方可能将部分关键测试推迟至后续POC研究。这种I期阶段的仓促推进往往以牺牲关键数据收集为代价，而这些数据本可为II期试验提供更坚实基础，提高概念验证成功率并增加最终获批概率。
十余年前，CDMO曾试图通过建立端到端服务网络解决这些低效问题，承诺为赞助方节省成本与时间(8)。这些网络虽缩短了开发周期，却因内部站点沟通协作不畅带来新挑战。如今的CDMO网络虽宣传其整合服务的高效性，但仍未能解决选择合适剂量与配方的核心难题。
部分CDMO已尝试整合制造环节，提供小规模药品生产质量管理规范(GMP)批次的制剂产品(9)并配套临床试验服务，以缩小临床发现与生产调整间的时间差。这种"微型GMP"模式实现了比传统GMP"生产-运输至临床"更快速的迭代制造与测试，有助于开发更优化的配方。
小型制药公司的智能药物开发范式
小型制药公司通常聘请跨领域独立顾问协调制造与早期临床开发的交互环节。这些顾问在提供非临床、生产、监管、临床及技术支持方面发挥关键作用，常作为赞助方与供应商间的联络桥梁。然而，当顾问仅在其专业领域内运作时，战略价值易被削弱，重现了大型制药公司部门割裂模式带来的开发风险。此外，管理跨学科独立顾问对小型制药公司而言也颇具挑战。
不同于这种碎片化方法，典型小型制药开发面临的诸多挑战可通过功能集成、动态并行且迭代的智能药物开发范式解决。该范式与辉瑞(2,3)、礼来(4,5)和阿斯利康(6)等领先企业的实践模式高度一致。
资源受限的小型制药公司可通过签约集成战略团队获益显著——该团队由临床科学、监管、CMC、生物药剂学、药理学和毒理学等核心领域的科学专家组成，与赞助方目标一致，共同推动资产进入临床并成功通过I期及后续阶段。核心团队作为赞助方内部专家的智库，在科学与监管事务上提供按需支持。战略团队协助赞助方明确近期至长期目标，构建强化关键决策信息支持的战略临床计划。在此智能开发模式中，联合赞助方/供应商战略团队的开发计划涵盖多种情景与应急预案，可根据CMC、非临床及临床领域的新数据动态调整策略。在持续演进的阶段适配CMC资源支持下，开发项目运行更高效且时间表更可预测。不断变化的CMC需求由战略团队指导的一个或多个供应商并行支持。这一新型服务模式专为小型制药公司设计，助力其以更快速度、更高智能度进入POC临床试验，并在各里程碑转换时提供坚实数据支撑。表I展示了如何将大型制药企业具备的专业能力部署于资源受限的赞助方，示例涵盖两个连续开发阶段：从化合物发现到临床开发，以及从I期向II期POC研究过渡。
智能药物开发范式聚焦于I期和II期阶段以最高效方式实现POC，完成规划高效完整III期项目所需的全部知识积累。效率可能体现为在I期研究进行中（甚至之前）并行开发经验证的终点指标与生物标志物评估，以便将其整合至II期研究。有时效率意味着对I期结果进行审慎分析，以确定是否将候选药物推进至II期或III期。
药物开发的技术与财务失败风险给资源有限的小型赞助方带来巨大压力，使POC成为其商业模式的关键里程碑。在多数情况下，POC后与合作伙伴协同或出售资产对推动产品商业化至关重要。为实现这一目标，小型制药公司需要以审慎速度可靠高效地执行POC试验，构建坚实数据包以吸引潜在买家或合作伙伴。在此新型智能临床开发范式下，战略团队还负责监督尽职调查数据包开发，确保其包含所有相关功效、安全性和CMC数据。
充满信心迈向未来
约2005年，礼来创立了Chorus——公司内部一个小型但运营独立的临床开发组织，专注于从候选药物选择到POC的开发(5)。"Chorus的使命是以快速低成本实现[POC]，同时为'制药质量'后期开发奠定基础。该组织采用经验丰富的药物开发专家组成的小型内部团队与外部供应商网络，设计实施CMC流程、临床前毒理学与生物学研究及I/II期临床试验"(5)。"自成立以来，Chorus在时间与成本方面均展现出较传统制药研发显著提升的生产力"(5)。
智能药物开发范式为小型制药公司提供了接触协同集成多学科团队的途径，该团队构建并推动领先制药企业采用的战略计划。与赞助方临床及商业目标保持一致，战略团队确保I期和II期研究执行具备最大灵活性、协调性与速度，由坚实的预备性非临床与CMC工作支持。团队整合碎片化供应商资源，通过促进跨学科深度互动与快速迭代循环增强科学认知，更高效利用资源。由此产生的跨领域稳健完整数据集，有助于在价值转折点型开发里程碑上做出更优的"通过/终止"决策。
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