熵是一种衡量系统无序性（结构缺失）和随机性（不可预测性）的指标，是热力学、化学和信息论的核心特征。然而，熵在人类衰老中的研究却极为匮乏。薛定谔于1944年提出生命是抵抗熵增的努力（Schrödinger, 1944），斯图尔特·考夫曼将其延伸为生命源于复杂动态系统的自组织原则（Kauffman, 1993）。这一框架表明，生命存在于自组织复杂性与熵增力量之间的微妙平衡，而衰老则代表熵逐渐占据主导地位的过程。
热力学第二定律指出，任何自然过程中系统及其环境的总熵将随时间增加。在生物系统中，熵会因随机相互作用或损伤而产生，导致失去生物功能或产生有害效应的产物（Gladyshev等, 2021）。这种物理无序性会随年龄增长而加剧。熵会在生物学的所有层级出现，例如原子分子的无序、蛋白质等分子结构的紊乱，以及心脏传导系统等组织的失调，最终体现为生理层面的无序，如心电图（ECG）波形异常（图1）。
生物系统可通过修复、代谢、替换或清除损伤部分抵消熵增。衰老速率取决于无序与损伤生成速率同修复与替换速率之间的平衡。虽然修复机制可能恢复秩序，但这些恢复机制本身也受到无序和损伤累积的影响。这种相互作用加速了无序与损伤的累积（Meyer等, 2025）。参与修复与替换的生化反应通过向周围环境释放热量而增加熵。
熵尚未被列为衰老的标志物，但它与其他标志物相互作用。某些标志物如基因组不稳定性和蛋白质稳态丧失，至少部分是熵的直接体现；而炎症、干细胞耗竭和细胞衰老等标志物可能既是熵的结果又会加速熵增。线粒体中氧化损伤的随机累积可能随年龄增长而降低ATP能量生成。表观遗传变化是重要标志物，小鼠研究表明诱导表观基因组的随机变化会导致控制细胞结构和功能的信息丧失，并引发多种衰老表型变化（Meyer和Schumacher, 2024；Yang等, 2023），这被描述为"衰老信息理论"（Lu等, 2023）。
若熵驱动人类衰老，则若干命题应成立：熵的量值将随年龄增长；由于熵是生物系统的普遍属性，某一系统的熵可能关联另一系统衰老结局的风险或严重程度。在人类中验证这些预测需测量熵值数据、生物样本和图像。最著名的熵测量方法是香农熵（图2a）（Adami, 2004），但其仅适用于分布数据（多值），难以为单个个体赋值。替代方案是使用马氏距离（DM），这是一种通过单次观测即可跨多变量测量偏离人群标准程度的指标（图2b），可视为衰老过程中异质性的体现，量化个体对人群异质性的贡献。随着熵增加，偏离稳态标准的程度将随之上升；DM方法可量化多种数据类型的熵。其他方法如新近开发的DISCO方法也展现出潜力（图2c）（Hao等, 2025），该方法通过测量个体生物测量网络偏离健康参考的程度来量化稳态失调，适用于蛋白质组学等高维模态。
本期《衰老细胞》期刊中，Hong等（2025）使用DM将心电图波形间期的稳态失调作为熵的代理指标，在大型社区队列中进行测量。尽管该方法已广泛用于临床生物标志物失调评估（Li等, 2015；Dansereau等, 2019），但将其应用于其他类型数据尚属首次。该方法量化了个体心电图间期特征的异常程度，因此预期会随系统熵增而升高。
研究发现心电图间期的熵值随年龄增长，并在调整年龄和其他混杂因素后仍能预测死亡率。令人意外的是，心电图熵值还能预测该队列的骨折风险。即使在调整年龄、骨密度和骨折史等既定风险因素后，这种关联仍显著强烈。该研究结果满足了关于熵的预测：它随年龄增长；预测与衰老相关的结局（死亡率和骨折）；心脏传导系统的熵值强烈预测了截然不同系统（骨骼）的衰老相关结局——骨折。这种跨系统预测突显了熵测量在衰老流行病学和生物学研究中的潜力。
Hong等（2025）的研究仅是冰山一角，关于熵与人类衰老仍有许多关键问题待解：
- 熵能否被减缓？ 虽然紫外线辐射、重大创伤等因素可能加速熵增，但减缓途径尚不明确。有观点认为热量限制通过降低代谢率减少随机分子相互作用，从而减缓熵生成（Demetrius, 2004）。运动可能通过增强蛋白质稳态、DNA修复和自噬来刺激清除熵损伤（Radak等, 2005；He等, 2012）。候选抗衰老药物对熵和损伤修复的影响应作为潜在延缓衰老机制进行研究。
- 熵能否被逆转？ 重编程似乎通过逆转随时间累积的无序而违反热力学第二定律。应用转录因子——山中因子——可将老年小鼠的表观基因组替换为年轻版本，逆转表观年龄和多种表型（Lu等, 2023）。然而，衰老细胞和组织会累积表观基因组之外不可逆的无序损伤材料。因此，重编程还需清除损伤（Sheldrake, 2022）。可能整个携带损伤的细胞被降解排出，或细胞通过外泌体排出损伤，或在复制时将损伤区隔于母细胞中以产生焕新子代。重编程可能符合热力学第二定律，因为这些过程涉及产生热量的生化反应，从而增加环境的热力学熵。
- 熵何时有益？ 抗体多样性生成（如V(D)J重组（Schatz和Ji, 2011））、信号传导中活性氧的使用（de Magalhaes和Church, 2006）或减数分裂中的遗传多样性能否被视为适应性熵的例子？
- 衰老中有多少可归因于熵？ 熵可能解释我们所认知的大部分衰老现象，但具体比例尚不明确。
- 熵在衰老中的因果作用是什么？ 衰老期间加速衰退的众所周知的动态表明存在反馈循环和恶性循环，熵削弱恢复力并加速自身累积，但熵特定方面的因果作用仍有待阐明。
- 熵与恢复力的关系如何？ 在熵破坏生物信息系统的意义上，恢复力是维持这些系统的能力。熵是否导致恢复力丧失？恢复力能否阻止熵累积？
- 熵在生物组织层级间整合程度如何？ 例如蛋白质组学熵与心电图熵是否相关？熵在生物尺度间传播程度如何？是否同等程度地上下传播？
- 测量熵的最佳方法是什么？不同方法如何关联？ 香农熵、DM和DISCO是否相关？是否存在更适合个体水平测量熵的更好方法？
熵与人类衰老的研究尚处于起步阶段。随着量化熵的方法应用于各类现有数据和图像，理解熵的广度、重要性及其对人类衰老的影响将不断深化。分析基因表达、蛋白质组学数据和组织样本等生物样本中的熵，可确定其在衰老基础生物学中的重要性。此类工作可能将熵确立为人类衰老的新标志物，或作为共同促成人类衰老的若干其他标志物的属性。
【全文结束】
