硒在生物材料中的多功能作用：合成、性能及生物医学应用的最新进展 - 硒与微生态

摘要

硒是一种具有广泛生物医学应用的生物活性类金属，从抗氧化治疗到组织再生。作为硒蛋白的必要组成部分，它调节细胞氧化还原平衡、免疫反应、甲状腺功能和组织修复。硒可以有效地掺入生物材料中，特别是生物活性玻璃（BGs）和生物陶瓷，以增强其在骨组织工程和再生医学中的生物性能。其中，硒掺杂生物活性玻璃（Se-BGs）因其优异的生物相容性和多功能治疗潜力而脱颖而出。将硒掺入生物活性玻璃中通过促进细胞增殖、刺激血管生成和抑制细菌生长来提高治疗效果。此外，硒掺入生物活性玻璃表现出抗炎活性和卓越的生物活性，作为支架使用时支持与宿主组织的增强整合。研究表明，适度的硒掺杂可增强成骨作用，提高血管生成潜力，并提供有利的溶解动力学。此外，硒掺杂生物活性玻璃对耐药病原体表现出强烈的抗菌效果，并加速组织再生，在管理慢性伤口和骨科感染方面具有显著优势。除了再生之外，硒在癌症治疗、药物递送和免疫调节方面也显示出前景，突显了其在先进生物材料中的多功能性。鉴于这些优势，越来越多的研究致力于探索基于硒的纳米材料和硒掺杂生物材料。本综述重点介绍了它们的生物医学相关性，强调了在合成方法、理化性质、生物性能和未来展望方面的最新进展。正在进行的研究旨在进一步优化其多功能能力，以满足广泛临床应用的需求。

引言

在元素周期表中，元素被分为金属、非金属和类金属。硼（B）、锑（Sb）、锗（Ge）、砷（As）、硅（Si）、碲（Te）和硒（Se）位于金属和非金属之间的对角区域，表现出两类元素的特性。虽然类金属在生物系统中历史上受到的关注不如金属多，但它们在细胞和组织功能中的作用越来越被认可，其治疗应用已被探索了几个世纪[1-3]。例如，治疗性离子如Si、B、Sr、Te和Se通常被掺入无机材料（例如在生物活性玻璃和生物陶瓷中），赋予特殊性质，如生物活性、生物相容性、血管生成和成骨细胞分化，用于骨组织工程[4-6]。关于离子掺杂生物活性玻璃的最新综述指出，定制玻璃组成（包括掺入类金属）和表面修饰是增强生物活性玻璃成骨、血管生成和抗菌性能的关键策略[7]。此外，最近的摩擦学研究表明，金属界面处无定形碳基薄膜的形成和稳定性可以显著减少机械和热应力下的界面粘附和氧化损伤。这种由无定形层介导的表面相互作用为理解生物活性玻璃中的网络无序如何调节生物环境中的表面反应性、耐腐蚀性和抗氧化行为提供了有用的类比[8]。一些治疗性离子，如B、As、Te和Se，显著增强了抗癌特性[9-12]。此外，其他治疗性离子，包括Si、B、Ge和Se，表现出高抗菌和抗炎特性[13-16]。在这些生物活性类金属中，硒因其独特的治疗潜力和广泛的生物活性而受到特别关注。特别是对于硒，其在骨和关节相关疾病中的作用已被广泛综述，指出基于硒的生物材料是修复骨缺损、骨质疏松、骨关节炎和骨肉瘤的有前景的平台[17]。它在生物活性材料中充当关键治疗离子，源于其在生物系统中的多种作用。图1展示了硒掺杂生物活性玻璃的多功能治疗潜力，突出了其抗炎、抗氧化、抗菌和其他生物效应，有助于提高生物医学性能[18,19]。

硒（Se）是地壳中第30丰富的元素，属于元素周期表第16族（硫族），原子序数为34。它位于硫（S）和碲（Te）之间，反映了其介于这两种元素之间的中间化学性质[20]。它的名字来源于希腊月亮女神塞勒涅（Selene），因为它经常与碲天然相关联。硒在地壳中相对稀少，平均浓度约为0.05 ppm。在生物系统中，硒以微量存在，占体重不到0.1%，但它在细胞和代谢功能中发挥着关键作用[21,22]。硒于1817年被瑞典化学家雅各布·贝采利乌斯（Jacob Berzelius）在一家化学工厂工作时发现。1973年，德国生物化学家汉斯·克雷布斯（Hans Krebs）发现它是被称为谷胱甘肽过氧化物酶的抗氧化酶的关键成分，硒在生物学上被认为是重要的。这一发现标志着对硒生理相关性更深入理解的开始。十七年后，随着其在其他关键酶如碘甲腺原氨酸脱碘酶中的作用被发现，其作用得到了扩展。从那时起，广泛的研究揭示了硒在各种硒酶和硒蛋白中的更广泛参与，突显了其在细胞防御、甲状腺激素调节和整体代谢功能中的关键作用[23]。

尽管硒在体内以微量存在，但它对维持整体健康至关重要。硒缺乏与各种心血管疾病有关，包括心脏病、心肌梗死和心力衰竭。这种关联源于硒蛋白（如谷胱甘肽过氧化物酶（GPXs）、硫氧还蛋白还原酶（TXNRDs）、硒蛋白T（SELENOT）和硒蛋白P（SELENOP））在调节心脏功能和保护细胞免受氧化应激和损伤中的关键作用[24]。硒缺乏与一系列病理状况有关，包括各种癌症、免疫功能受损、甲状腺异常、如克山病的退行性关节疾病、男性不育和HIV感染的加速进展。临床上，缺乏可能表现为肌肉无力、疲劳和血清肌酸激酶水平升高，反映了潜在的氧化应激和肌肉组织损伤[25]。它还对乙型和丙型肝炎感染提供保护作用，突显了其独特的治疗价值[26]。世界卫生组织（WHO）建议成年人每日硒摄入量为30-40 µg，可接受的上限为400 µg/天。适度补充（100-200 µg/天）已被证明可增强免疫功能，最小化基因损伤，并可能降低癌症风险[27]。在分子水平上，硒通过其在谷胱甘肽过氧化物酶等硒酶中的作用，为抗氧化防御做出贡献，保护组织免受氧化损伤。作为各种硒蛋白的关键组成部分，它对调节免疫反应、繁殖、生长和发育也至关重要[28]。此外，硒离子具有显著的抗菌特性，并由于其重要的生理和药理作用，促进药物的可控释放。由于这些多方面功能，硒被科学家称为"癌症预防之王"，突显了其在癌症治疗中的前景[4]。

硒（Se）以无机和有机形式存在。无机形式如元素硒、硒化物、亚硒酸盐（Se⁴⁺）和硒酸盐（Se⁶⁺）来自非生命源，如岩石、矿物和水。相比之下，有机形式包括甲基化衍生物、硒氨基酸（例如硒代蛋氨酸和硒代半胱氨酸）和硒蛋白，其中硒与碳共价键合。有机硒通常被认为毒性较低，因为其氧化态稳定，而无机硒可以进行氧化还原循环，可能产生活性氧并诱导氧化应激[29,30]。硒的这些不同的化学形式影响其在广泛生理系统中的生物行为和治疗潜力。硒（Se）在几个生物过程中发挥着至关重要的作用，特别是与骨骼健康、癌症预防、抗菌防御和伤口愈合相关的生物过程。它通过促进成骨细胞增殖和分化来增强骨骼健康，同时通过将其掺入关键的抗氧化硒蛋白中，减轻氧化应激和炎症来保护骨组织[31,32]，而其缺乏与骨生长受损、骨吸收增加和骨矿物质密度降低有关[33-37]。硒促进成骨分化和血管生成，使其在骨再生中受益，特别是在骨质疏松条件下[38]。例如，2023年对硒掺杂介孔生物活性玻璃（Se-MBG）的一项研究表明，硒的掺入通过清除活性氧（ROS），促进巨噬细胞极化向成骨和抗炎表型，从而显著增强体内骨再生[39]。其抗癌潜力已得到数十年研究的支持，硒纳米颗粒（Se-NPs）对各种癌症显示出有效性，并通过穿过血脑屏障和减少神经炎症，提供向中枢神经系统的靶向递送。此外，硒还通过调节TNF-α和MMPs等炎症介质来保护肺组织[40]。在系统上，它由SELENOP运输，SELENOP是一种由肝脏产生的富硒糖蛋白[41]。硒纳米颗粒对形成生物膜和多药耐药病原体表现出强烈的抗菌活性[42,43]，并增强肠道微生物群组成[36-38]。在伤口愈合中，硒纳米颗粒通过促进胶原沉积、血管生成和减少炎症来加速组织修复[47,48]。此外，它们增强了MSC来源的外泌体和PRP的功能，使硒成为再生医学和感染控制中有前途的试剂，特别是在糖尿病和慢性伤口中[41-44]。此外，据报道，硒掺杂生物活性玻璃-胶原/明胶复合支架在体外和体内表现出显著的抗菌性能和引导骨再生[53,54]。

在本综述中，我们全面概述了含硒（Se）生物材料，特别强调其在组织工程和再生医学中的潜力。硒是一种必需的微量营养素，具有公认的抗氧化、抗炎和抗菌活性，最近作为生物活性材料中的治疗掺杂剂引起了广泛关注。本综述详细检查的这些生物特性凸显了硒在生物医学应用中的多功能性。值得注意的是，硒纳米颗粒已在各种治疗领域显示出相当大的影响，而将其掺入陶瓷、聚合物和涂层也在本文中进行了讨论。本综述讨论了各种合成策略，总结了先前关于基于硒的系统的研究，并分析了含硒生物材料的生物反应，批判性地评估了其优势和局限性，特别强调了硒在修改玻璃网络结构特性方面的作用，以及将这些修改转化为体外和体内的治疗结果。

据我们所知，没有专门的综述全面解决生物材料中的硒；因此，本工作系统地呈现了探索硒用于生物医学应用的代表性研究，并分为六个主要部分。第一部分讨论了硒及其在生物系统中的作用概述，第2节总结了硒的特性，而第3节详细概述了各种含硒生物活性材料，包括通过熔融淬火、溶胶-凝胶技术以及其他制造方法和在金属合金上基于硒的涂层合成的材料。第4节重点介绍了硒的生物作用、机制和治疗应用。最后，第5节详细讨论了现有挑战和未来展望，包括转化前景和研究路线图，旨在为基于硒的生物材料的安全有效临床转化建立框架。

抗氧化活性

硒（Se）作为一种关键的抗氧化微量元素发挥作用，通过捕获活性氧和氮物质（ROS和RNS）来减轻氧化应激。它主要通过掺入硒蛋白如谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、硫氧还蛋白还原酶（TrxR）和硒蛋白P来发挥其抗氧化作用，这些物质共同中和ROS如过氧化氢和超氧自由基，从而维持细胞氧化还原稳态。这些硒酶还调节...

硒整合生物材料

在生物材料领域，生物活性玻璃（BGs）受到了广泛关注。主要由钙、磷和硅酸盐组成，由于其广泛报道的生物相容性、生物降解性、成骨传导性以及与软硬组织结合的能力，使其成为组织工程应用的理想选择[99]。生物活性玻璃主要通过两种常见方法合成：熔融淬火和溶胶-凝胶，如图8所示。

生物作用、机制和治疗应用

硒主要以一组称为硒蛋白的特有蛋白质形式添加到人体中。这些是含有硒代半胱氨酸的蛋白质，通常被认为是第21种氨基酸，并通过一种独特的翻译形式插入到UGA密码子中，这种翻译需要硒代半胱氨酸插入序列（SECIS）的帮助。在人类中，已识别出25种已知的硒蛋白，它们在维持细胞和系统健康方面发挥着重要作用。其中，...