澳大利亚的研究人员正在利用从蜘蛛毒液中分离出的肽开发治疗各种神经系统和心血管疾病的方法。
撰稿人：Rebecca Roberts, PhD
Rebecca Roberts 是一名科学作家和传播者。她在澳大利亚阳光海岸大学获得分子生物学博士学位，并在瑞典隆德大学完成了为期两年的博士后研究。她的写作主要集中在基因编辑技术、细胞和基因疗法以及监管领域。
蜘蛛毒液的药理复杂性使其能够捕获各种猎物；保守估计蜘蛛毒液中生物活性肽的总数超过1000万种。虽然其中少数毒液对人类是致命的，但大多数并非如此，而且许多具有极高的应用价值。
昆士兰大学分子生物科学研究所的生物化学家Glenn King多年来一直在研究蜘蛛毒液，发现了可用于治疗中风、心血管疾病、癫痫和疼痛等多种疾病的化合物。他最近的研究成果还带来了一种可能挽救心脏病发作和器官移植患者的疗法。
在他在人类治疗领域取得成功之前，King对蜘蛛毒液的兴趣源于害虫控制。大约20年前，King研究蜘蛛毒液，以寻找能够高特异性地杀死害虫昆虫而不会影响有益传粉昆虫的化合物。在成功开发此类生物杀虫剂并创办一家衍生公司后，King转变了研究方向。"我开始意识到这些毒液极其复杂，其中大多数化合物靶向一类称为离子通道的受体，" King说。
离子通道是目前所有可用药物中第二常见的靶标，它们在多种疾病中发挥作用，主要是神经系统疾病。"许多离子通道很难用小分子进行靶向。它们非常复杂，在细胞膜外的部分很少，因此用抗体很难靶向，" King说。
King决定利用这些靶向这些受体的蜘蛛毒液肽的宝库来开发人类治疗药物。他和他的团队不必走得太远。在King的'Bugs and Drugs'实验室以北约240公里（约150英里）的地方是K'gari，这是世界上最大的沙岛。这个岛屿是漏斗网蜘蛛的家园，这种蜘蛛与大陆的漏斗网蜘蛛隔绝已有数千年。当地土著澳大利亚人称之为'mudjar nhiling guran'，或长牙蜘蛛，它利用其强大的毒牙释放出世界上最复杂和致命的蜘蛛毒液之一。除了其复杂的毒液外，他们选择这种物种还有实用的原因——它们的沙洞比大陆亲戚的沙洞容易挖掘得多。
在K'gari漏斗网蜘蛛毒液中的一种肽在针对相关离子通道的初步筛选中脱颖而出。"我们发现了一种叫做Hi1a的惊人分子，并在小鼠的缺血性中风模型中进行了研究，这是中风的最主要类型，" King说。"我们发现，当我们在中风后两小时或四小时给予这种分子时，我们可以将脑损伤减少80%。"
生物化学家Glenn King研究蜘蛛毒液中的数百万种肽，以开发神经系统和心血管疾病的新型疗法。
在缺血性中风中，大脑细胞和组织的氧气供应被切断，导致受影响组织内的pH值变得更酸性。这种较低的pH值激活了酸敏感离子通道1a（ASIC1a），进而导致细胞死亡和永久性组织损伤。通过阻断ASIC1a，Hi1a可以防止缺血性中风后脑损伤的进展，即使在事件发生后八小时内也是如此。
King和他的团队想知道这种分子是否对其他容易发生缺血性损伤的器官也有效。在与他的新同事Nathan Palpant（研究心脏缺血的心脏生理学家）喝咖啡时，King询问了Hi1a在大脑中靶向的相同离子通道是否也存在于心脏组织中。
Palpant当时不确定，但这引起了他对这个问题的兴趣。"我们几乎立即开始合作，" King回忆道。经过初步研究，他们发现不仅ASIC1A在人类心脏中表达，而且心脏病发作与编码该离子通道的基因突变之间存在很强的相关性。"我们继续证明，使用Hi1a也可以减少心脏病发作后的损伤，" King说。
很快，其他潜在的合作者就得知了他们的研究。其中一个合作者是维克多·张心脏研究所的心脏病专家和心脏移植先驱Peter Macdonald。Macdonald解释说，一旦心脏从捐献者体内取出，就会开始遭受缺血性损伤，因此他想探索使用Hi1a来保持捐献心脏的活力。"Macdonald证明这种分子在啮齿动物和猪的心脏移植中表现出色，" King评论道。"事实上，最显著的效果可能是在心脏移植的背景下。"
该团队还在利用Hi1a和其他蜘蛛毒液肽治疗各种其他疾病。与捕鸟蛛毒液和脑类器官模型一起，King和他的合作者在The Florey Institute正在开发针对电压门控离子通道突变引起的遗传性癫痫的治疗方法。捕鸟蛛毒液还产生了一种新的电压门控钠通道抑制剂，这种通道会导致与肠易激综合征和子宫内膜异位症相关的慢性内脏疼痛。
King表示，没有近期组学技术的进步，这种类型的研究是不可能的，这些技术使科学家能够解析复杂的毒液并识别其有用的成分。由于目前只研究了数百万蜘蛛毒液肽中的很小一部分，因此可能还有许多改变生活的疗法即将出现。"目前有六种获批准的基于毒液的药物，其中一些产生了巨大的影响，"他强调说。
King表示，Hi1a的一个微型"模拟物"现在已经获得批准，将进入心肌梗死和心脏移植的I期临床试验："我们距离开始人体试验只有三到四个月的时间，这令人兴奋，同时也令人恐惧。"
参考文献
- Saez NJ, et al. 蜘蛛毒液肽作为治疗药物. Toxins. 2010;2(12):2851-2871.
- Jiang Y, et al. 药理学抑制电压门控钠通道NaV1.7可缓解肠易激综合征啮齿动物模型中的慢性内脏疼痛. ACS Pharmacol Transl Sci. 2021;4(4):1362-1378.
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