专家对胰腺癌和结直肠癌疫苗I期研究的反应
发表于《自然医学》的I期临床试验结果显示，针对胰腺癌和结直肠癌患者的疫苗研发取得新进展。
伦敦癌症研究所临床科学家兼皇家马斯登NHS基金会信托顾问临床肿瘤学家马格努斯·狄龙博士表示：
"这种疫苗能激活KRAS驱动型肿瘤的T细胞活动，令人振奋。这类肿瘤通常属于'免疫冷肿瘤'，因此针对此类患者群体的免疫疗法需求迫切。
许多患者携带KRAS突变，现成疫苗的应用可使更多人受益，节省个性化疫苗所需的制作成本和时间。
不过目前要确定疫苗能否预防术后完全切除患者的癌症复发还为时尚早，需要更大规模研究验证。更大的挑战在于激活的免疫系统是否能对抗已建立的肿瘤——这些肿瘤有多种机制逃避免疫攻击，并阻止免疫细胞浸润。"
伦敦国王学院癌症政策研究所所长兼冲突与健康研究中心联合主任理查德·沙利文教授指出：
"这项研究包含有趣的科学发现，但距离证明任何临床实用性仍有很长距离。
研究将胰腺癌与结直肠癌混合分析，这两种癌症差异显著：前者即使早期切除预后仍差，后者晚期预后较好。试验组包含20例胰腺癌和5例结直肠癌，分组不平衡，且结直肠癌病例缺乏临床可测量的疾病，这严重影响疗效评估的可靠性。
结果还受到联合免疫治疗的混淆。观察混合总生存曲线显示：18个月时半数患者已死亡，24个月仅2例存活（均为复发的肠癌患者）。从数据中完全看不到显著疗效信号。
这篇论文实际仅表明疫苗可产生针对突变KRAS的多功能CD4+和CD8+ T细胞免疫反应。我们曾多次采用类似方法，但始终未能转化为实际疗效。"
伦敦大学学院医院NHS基金会信托顾问肿瘤科医生赫勒姆·汗博士分析：
新闻稿是否准确反映科学内容？
胰腺导管腺癌(PDAC)和转移性结直肠癌(mCRC)的KRAS信号通路异常活跃，突变存在于约95%的PDAC和50%的mCRC病例中。循环肿瘤DNA(minimal residual disease, MRD)作为预测复发风险的重要生物标志物，近期研究已证实其鉴别高风险患者的价值。
本研究评估了接受标准治疗后存在MRD的患者，测试了靶向突变KRAS蛋白的现成免疫疗法ELI-002 2P疫苗。尽管I期试验主要评估安全性和免疫原性，但观察到的免疫和临床信号令人鼓舞。新闻稿准确指出这是胰腺癌和结直肠癌患者的I期试验，正确报告了68%患者产生强效T细胞应答，并与更长的无复发生存期和总生存期相关。同时提及疫苗可能促进抗原扩散，这点在研究中得到验证。
需强调的是，尽管数据具有前景，但仍无法确定疗效，不能假设这些发现能在II/III期试验中转化为临床获益。新闻稿方向准确，但对临床获益的表述趋于乐观。"帮助延长长期无复发生存期"的表述暗示疗效，而试验仅显示相关性（非因果性），这可能简化了小样本队列的复杂免疫学方法。声称"超过历史对照数据"暗示比较疗效，但本研究未设置对照组。
研究质量与数据支持情况
研究数据呈现科学严谨性，发表于《自然医学》（该领域顶级期刊之一）进一步佐证了其创新性和质量。
这项设计周密的早期试验采用先进免疫分析技术，系统表征KRAS特异性T细胞反应，并与临床结果（无复发生存期和总生存期）相关联。强效mKRAS特异性免疫反应与改善结局之间的关联，得到了统计学显著的风险比和肿瘤生物标志物清除数据支持，增强了生物学和临床合理性。
但需承认这是I期试验，样本量仅25例，未达到疗效验证的统计效能。因此，虽然结果具有前景且能提出新假设，仍属初步发现，需通过更大规模随机研究验证后才能确认临床获益。
与现有证据的关联
本研究建立在既往研究基础之上：已知KRAS突变是包括胰腺癌、结直肠癌和肺癌等多种恶性肿瘤的核心致癌驱动因素。尽管KRAS尚未被监管机构正式认定为"泛瘤种"靶点，其跨癌种存在特性使其成为广谱治疗策略的重要靶标。
其次，MRD作为复发预测因子在实体瘤（包括PDAC和CRC）中已获充分验证。本研究的创新点在于将MRD管理从传统化疗推进到免疫治疗领域，通过靶向持续存在的癌症相关突变。ELI-002 2P在MRD阶段靶向突变KRAS抗原，提供了毒性更低、更精准的残余病灶清除方案。
此外，研究推进了癌症疫苗领域发展。该领域长期受限于免疫激活不足或淋巴组织递送效率低下。采用两亲性物质偶联疫苗平台显著改善了淋巴结靶向性和T细胞启动，产生持久且功能相关的免疫反应。抗原扩散的观察进一步表明该方法可能拓宽免疫反应范围，这对长期控制和预防复发至关重要。
混杂因素与局限性
作者已充分考虑关键免疫和临床变量。通过mKRAS特异性T细胞反应强度分层患者，并与影像学无复发生存期和总生存期相关联。对化疗或免疫检查点抑制剂等后续治疗的影响进行了适当的数据删失处理，显示对临床混杂因素的责任态度。
缺乏对照组是I期试验的固有限制，而非研究疏漏。随机比较更适合后期试验。其他可能影响结果的因素（如基线肿瘤负荷、基础免疫状态和肿瘤微环境特征）未深度探讨，但考虑到试验的早期性质和聚焦疫苗诱导T细胞反应的目标，这种局限性可以理解。
现实意义与潜在过度推测
若更大规模试验验证研究结果，ELI-002 2P疫苗可能改变MRD阳性患者的管理方式，特别是在缺乏有效治疗的胰腺癌和结直肠癌领域。疫苗诱导的强效mKRAS特异性T细胞反应与改善的生存结局关联具有生物学合理性。
但需认识到，任何关于持久保护或生存获益的推断在此阶段仍属推测。作为非随机化小样本I期研究，其设计目的为评估安全性和免疫原性而非疗效，无法得出疫苗与标准治疗（如辅助化疗）比较的结论。
未来随机对照试验需验证疫苗是否提供生物学活性之外的临床优势，包括成本效益（当前医疗环境中重要考量）。值得注意的是，近期结直肠癌DYNAMIC-2试验显示化疗对MRD阳性患者复发预防效果有限，凸显对生物学驱动新干预的迫切需求，也为ELI-002 2P作为变革性策略提供了合理性。
《胰腺和结直肠癌淋巴结靶向mKRAS特异性两亲性疫苗：AMPLIFY-201试验最终结果》 由Zev A. Wainberg团队于2025年8月11日周一16:00（英国时间）发表于《自然医学》。
DOI: [研究标识符已删除]
声明利益冲突
马格努斯·狄龙博士: 无
理查德·沙利文教授: 无
赫勒姆·汗博士: 无利益声明
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