摘要：一氧化氮（NO）通常在大脑中是一种微妙的信使，但新研究揭示它在自闭症谱系障碍（ASD）中可能扮演更激进的角色。该研究概述了一种“生化多米诺效应”：过量的一氧化氮通过一种称为S-亚硝基化的过程附着到保护性蛋白TSC2上。这种化学“标签”标记TSC2蛋白进行降解。由于TSC2正常情况下是mTOR通路（细胞生长和蛋白质生产的主要调节器）的“刹车”，其移除使mTOR过度活跃。这种信号失衡扰乱了神经元通讯，为多种自闭症风险因素如何汇聚于单一细胞通路提供了清晰的分子“地图”。
关键事实：
- “刹车”失效：TSC2是一个关键检查点。当一氧化氮水平过高时，蛋白质生产的“刹车”被移除，导致ASD中常见的细胞失调。
- 靶向抗性：研究人员设计了一种一氧化氮无法修饰的TSC2版本。这种“抗性”蛋白成功使mTOR信号正常化，证明化学修饰是病理的主要驱动因素。
- 临床验证：研究团队在患有SHANK3突变和特发性（原因不明）自闭症的儿童临床样本中发现了相同的分子模式——TSC2减少和mTOR过度活跃。
- 治疗希望：使用一氧化氮抑制剂可防止TSC2修饰并恢复正常的细胞功能，提示了一类新的ASD药物。
来源：耶路撒冷希伯来大学
一氧化氮通常是大脑中安静的助手之一：一种微小的分子，在细胞间穿梭，微调通信并保持神经系统的响应能力。但耶路撒冷希伯来大学由大脑科学Satell家族教授Haitham Amal教授领导的新研究表明，在某些形式的自闭症谱系障碍（ASD）中，一氧化氮也可能触发一种生化多米诺效应——将关键细胞控制系统推向过度活跃。
该研究由博士生Shashank Ojha作为第一作者，发表在《分子精神病学》上，探索了一条连接三个重要角色的分子通路：一氧化氮、保护性蛋白TSC2和mTOR通路（细胞生长和蛋白质生产的主要调节器）。许多研究人员怀疑mTOR信号在ASD中可能失调。但更难确定的是“如何”——即连接风险因素与大脑中mTOR变化的具体步骤。Amal教授的团队聚焦于一种称为S-亚硝基化的过程，这是一种化学修饰，当一氧化氮附着到蛋白质上并改变其行为时发生。通过系统级别的蛋白质分析方法，研究人员发现mTOR通路中的蛋白质受到特别影响，促使他们调查了一个关键检查点：TSC2，它通常像mTOR活性的刹车一样起作用。
他们的实验表明，一氧化氮可以以一种标记TSC2供移除的方式修饰它。随着可用TSC2减少，刹车减弱，mTOR活性可能升高。由于mTOR影响蛋白质生产和其他基本细胞功能，这种过度激活可能影响神经元的功能和通讯。为了测试这条通路是否可以被中断，研究团队使用了药理学方法减少神经元中的一氧化氮产生。当一氧化氮信号被抑制时，研究人员观察到TSC2修饰被阻止，mTOR活性正常化，同时与其实验系统中改变的蛋白质翻译和自闭症相关结果相关的指标得到改善。
在一种补充方法中，研究人员设计了一种旨在抵抗一氧化氮相关修饰的TSC2版本。阻止那种单一的化学“标签”有助于保护TSC2水平，并减少了与过量mTOR信号相关的下游效应，支持了这种特定修饰在驱动该通路中可能扮演重要角色的观点。
重要的是，该研究还检查了来自患有ASD的儿童的临床样本，包括患有SHANK3突变的儿童以及由医学博士Adi Aran招募的特发性ASD（没有单一已知遗传原因的病例）。研究人员报告了与提出的机制一致的模式，包括TSC2水平降低和mTOR信号活性增加，这为分子发现增加了现实世界的相关性。
“自闭症不是一种具有单一原因的单一疾病，我们也不期望一条通路解释所有病例，”Haitham Amal教授说。“但通过识别更清晰的事件链——一氧化氮相关变化如何影响TSC2这样的关键调节器，进而影响mTOR——我们希望为未来的研究，并最终为更有针对性的治疗思路提供更精确的图谱。”这项研究进一步强调了开发ASD的一氧化氮抑制剂的重要性。此外，通过概述特定的一氧化氮-TSC2-mTOR连接，该研究为理解ASD中细胞信号如何失衡提供了一个新的框架，并提出了科学家在开发和测试未来干预措施时可以研究的新方向。
关于自闭症谱系障碍（ASD）
ASD是一种以社交沟通和行为差异为特征的神经发育状况。它高度多样化，许多遗传和生物因素影响风险和结果。研究人员越来越多地研究像mTOR这样的细胞通路，因为它们影响脑细胞如何生长、适应和建立连接。
关键问题解答：
问：这是否意味着一氧化氮对大脑“有害”？
答：完全没有！一氧化氮对健康的大脑功能至关重要。ASD中的问题是“金发姑娘”问题——好事过头反成坏事。当一氧化氮水平飙升时，它开始“标记”它本应留着的蛋白质（如TSC2），导致细胞交通堵塞。
问：这如何解释为什么自闭症因人而异？
答：虽然自闭症有许多原因，但其中许多可能导致mTOR通路中的同一“堵塞管道”。无论原因是遗传还是环境，如果它导致过多的一氧化氮，对大脑“刹车”（TSC2）的最终结果是一样的。
问：有用于自闭症的“一氧化氮测试”吗？
答：虽然还不是标准诊断工具，但这项研究在患有ASD的儿童中显示了一致的模式。未来的研究可能导致生物标志物，检查这些特定的化学“标签”（S-亚硝基化），以帮助识别谁可能最受益于一氧化氮靶向疗法。
编辑说明：
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关于这项自闭症研究新闻
作者：Danae Marx
来源：耶路撒冷希伯来大学
联系：Danae Marx – 耶路撒冷希伯来大学
图像：图像来源为Neuroscience News
原始研究：
开放获取。
“一氧化氮介导的TSC2 S-亚硝基化驱动Shank3和Cntnap2自闭症谱系障碍模型中的mTOR失调”作者：Shashank Kumar Ojha, Maryam Kartawy, Wajeha Hamoudi, Manish Kumar Tripathi, Adi Aran & Haitham Amal。发表于《分子精神病学》
DOI:10.1038/s41380-026-03514-6
摘要
一氧化氮介导的TSC2 S-亚硝基化驱动Shank3和Cntnap2自闭症谱系障碍模型中的mTOR失调
自闭症谱系障碍（ASD）是一种复杂的神经发育障碍，以核心行为症状为特征。我们之前证明一氧化氮（NO）在ASD中发挥关键作用。然而，NO通过其翻译后修饰（S-亚硝基化，SNO）在ASD中发挥作用的精确分子机制仍然很大程度上未知。新兴证据（包括我们之前的研究）表明mTOR信号通路在ASD病理生理学中起关键作用。我们的SNO-蛋白质组系统生物学分析显示mTOR通路富集。在这项研究中，我们使用两种成熟的鼠标模型以及ASD儿童的临床样本，阐明了NO与mTOR通路之间串扰的新机制。为了评估SNO-蛋白质组的变化，我们使用了SNOTRAP方法，揭示了在Shank3Δ4–22和Cntnap2(-/-)突变小鼠中TSC2的S-亚硝基化增加。我们证明这种修饰通过泛素化导致TSC2蛋白丢失，从而导致兴奋性和抑制性神经元中的mTOR信号失调。药理抑制神经元一氧化氮合酶（nNOS）成功阻止了ASD模型中的TSC2 S-亚硝基化、mTOR过度激活以及改变的蛋白质翻译，凸显了NO在调节mTOR功能中的作用。为了进一步验证TSC2 S-亚硝基化在ASD中的作用，我们在TSC2中产生了一个半胱氨酸到丝氨酸的突变（C203S），以防止其S-亚硝基化。在前额叶皮层中颅内注射突变TSC2（C203S）到Shank3Δ4–22小鼠中，阻止了ASD样行为，证实了NO介导的TSC2修饰的致病作用。关键的是，对ASD儿童（包括那些有SHANK3突变和特发性ASD的儿童）临床样本的分析显示，TSC2水平降低，mTOR信号活性增加，进一步验证了我们的发现。总之，这项研究揭示了一种新的分子机制，通过S-亚硝基化破坏TSC2功能，导致异常mTOR信号和ASD样表型。通过揭示独特的SNO-TSC2-mTOR轴，我们的工作阐明了新型的一氧化氮介导的mTOR激活，并为ASD（包括那些携带SHANK3突变的个体）的靶向治疗策略开辟了新途径。
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