合作研究的科研人员报告称，阻断ZFP384蛋白的活性可以延长中风后大脑的内源性修复功能。他们开发了一种基于反义寡核苷酸的疗法，通过促进髓鞘再生和神经可塑性，维持小胶质细胞的修复活性，从而改善小鼠的功能恢复。令人惊讶的是，即使在受伤数周后开始治疗，也能观察到这些效果。这些发现揭示了一种有希望的策略，可以延长中风后大脑的恢复窗口，改善长期预后。
中风是全球长期残疾的主要原因之一，常常导致患者运动、言语和认知功能受损。虽然康复治疗可以帮助患者恢复部分丧失的功能，但大脑自我修复的自然能力通常在受伤后几个月内就会减弱。这种有限的自发恢复期对患者构成了重大挑战，往往在大脑固有的修复能力下降后导致永久性神经功能缺损。尽管这种修复能力的丧失已被广泛研究，但其背后的机制仍不清楚。
为揭示这一现象的原因，由日本东京科学研究所（Science Tokyo）神经炎症与修复系的助理教授Jun Tsuyama和教授Takashi Shichita领导的研究团队，与东京都医学科学研究所、日本九州大学以及德国弗莱堡大学的研究人员合作进行了研究。他们的研究成果于2026年5月13日在线发布，并于2026年7月9日发表在《自然》杂志上。
中风后，大脑会启动一个涉及多种细胞的协调修复程序。在这些细胞中，作为大脑常驻免疫细胞的小胶质细胞起着关键作用。受伤后，小胶质细胞被激活以引发炎症反应，但随后它们会迅速转变为修复状态，并产生生长因子，如胰岛素样生长因子1（IGF1），这些因子支持髓鞘再生、加强神经连接并促进功能恢复。但这种修复状态仅持续两个月，限制了大脑进一步修复的能力。
"我们的目标是确定导致小胶质细胞修复功能减弱的分子机制。"
——东京科学研究所神经炎症与修复系助理教授Jun Tsuyama
为揭示这一点，研究人员确定了一种特定的转录因子ZFP384，其表达量随着大脑自发修复功能的减弱而增加。他们发现，ZFP384减弱了与小胶质细胞修复功能相关基因的表达。从机制上看，ZFP384破坏了由蛋白质YY1介导的染色质相互作用，而这些相互作用对于与神经修复相关的基因表达是必要的。因此，尽管大脑仍需要恢复，小胶质细胞却失去了它们的修复特性。
"通过确定削弱大脑固有恢复功能的机制，我们寻找了一种可能的方法来保持其自发恢复能力，"Tsuyama指出。
为研究防止小胶质细胞修复特性丧失是否有助于改善恢复，研究团队首先在中风小鼠模型中特异性地从微胶质细胞中基因删除了Zfp384基因。有趣的是，这些动物维持其与恢复相关基因表达的时间比正常小鼠长得多。维持小胶质细胞的修复状态增强了受损神经纤维的髓鞘再生并促进了突触可塑性，从而显著改善了长期神经功能。
基于这些发现，研究人员开发了一种治疗性反义寡核苷酸（ASO），这是一种短的合成核酸链，可特异性降低目标基因的表达。ASO-Zfp384被设计用来抑制Zfp384的表达。值得注意的是，这种治疗维持了小胶质细胞的修复功能，即使在中风发作后1周或1个月给药，仍然具有治疗效果。ASO-Zfp384不仅仅是简单地减少炎症，而是帮助保留大脑自身的修复程序，从而增强中风后神经功能缺损的恢复。
研究团队还检查了中风患者的脑组织，发现证据表明该机制在人类中也起作用。与在小鼠中的观察类似，人类中的ZNF384表达（小鼠ZFP384的同源物）也随着修复因子IGF1的下降而增加，显示出一种反比关系，这表明在小鼠中确定的分子通路也与人类中风恢复相关，可能代表一个潜在的治疗靶点。
"根据我们的发现，在康复阶段维持大脑的内源性修复程序为减少/减轻永久性神经症状创造了新的机会，"Tsuyama补充道。
除了中风之外，这项研究还提出了一个更广泛的概念，即促进器官损伤后的内源性恢复机制：与其试图替换受损组织，不如专注于保护和延长身体自身的修复机制，这将是更成功治疗的关键。未来，研究人员将重点评估ZFP384靶向疗法在更大规模的临床前模型以及最终在临床试验中的安全性和有效性。如果成功，这种方法将通过延长大脑的自发恢复窗口来增强中风后神经功能缺损的功能恢复，减轻中风相关残疾的负担。
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