我们鉴定出一个名为“Mrep”的巨噬细胞亚群，它在肌肉修复中发挥重要作用。然而，在进行性骨化性纤维发育不良（FOP）中，Mrep充当致病细胞，触发异位骨化。这些研究结果不仅有助于肌肉再生疗法，还将推动FOP全新治疗方法的开发。
肌肉骨骼疾病是全球残疾的主要原因，在像日本这样的老龄化社会尤为突出。随着年龄增长，肌肉质量和体力活动减少会削弱身体的结构支撑，增加跌倒、挫伤、骨折以及随后的功能衰退风险。这些损伤不仅引起疼痛，还会损害活动能力，降低生活质量，并导致进一步的健康并发症。要解决这些普遍问题，必须深入了解肌肉在受伤后如何再生和修复。
骨骼肌不仅是身体运动的器官，也是人体最大的耗能器官，约占体重的40%–50%。肌肉损伤是最常见的日常损伤之一。当肌肉受损时，首先发生炎症，随后是修复过程，使组织恢复到原始状态。这一修复过程涉及各种免疫细胞与肌肉卫星细胞（对肌肉再生至关重要的干细胞）之间的复杂协调。然而，关于哪些免疫细胞促进肌肉修复以及通过何种机制，仍存在巨大知识空白。
当肌肉再生失败时，会出现组织纤维化和异位骨化。一个严重的例子是进行性骨化性纤维发育不良（FOP），这是一种罕见的遗传病，创伤会触发肌肉和肌腱中的骨形成。目前尚无根本性治疗方法，且手术干预被禁忌。患者必须极其小心避免受伤，因此迫切需要开发新的治疗方法。
研究人员利用涉及腘绳肌切开的小鼠模型分析了肌肉修复过程。他们以巨噬细胞（积聚在受损组织中的主要免疫细胞）为重点，通过RNA测序研究巨噬细胞产生的可溶性因子。分析显示，肌肉损伤会诱导激活素A大量表达。他们还发现，激活素A促进肌肉卫星细胞增殖，从而推动肌肉再生。
对受损肌肉中巨噬细胞的单细胞RNA测序识别出多个亚群。其中一种特定群体表达细胞膜蛋白CD9、PDPN和IL-7R，产生特别高水平的激活素A，并专门负责肌肉修复。在肌肉损伤的巨噬细胞缺陷小鼠中，修复速度比正常小鼠慢。然而，移植这种特定的巨噬细胞群体改善了肌肉修复，而移植其他群体则没有类似效果。因此，研究人员将这个群体命名为“Mrep”（指导肌肉组织修复的巨噬细胞）。通过基因工程阻止Mrep产生激活素A的小鼠，其肌肉修复显著延迟，证实Mrep来源的激活素A是正常肌肉修复的主要因素。此外，Mrep在接收到受损肌肉释放的危险信号分子（称为DAMPs）后，通过TLR4受体产生激活素A。
研究团队还探讨了Mrep介导的肌肉修复与FOP病理之间的关系。临床观察曾提示免疫系统参与FOP，因为在异位骨化发生之前会出现强烈炎症，且免疫抑制剂可以预防新骨形成。FOP的致病基因涉及ACVR1突变。近期研究发现，激活素A与突变的ACVR1结合，并诱导异常骨形成信号，但外伤相关的炎症如何与激活素A产生相关联仍不清楚。研究人员假设，肌肉损伤后积聚的Mrep是触发FOP中异位骨化的激活素A的细胞来源。在FOP小鼠模型中的实验证实，肌肉损伤导致损伤部位出现异位骨化，并且Mrep在这些位置产生激活素A。Mrep来源的激活素A作用于间充质祖细胞中的突变ACVR1，诱导其分化为骨形成的成骨细胞。重要的是，在FOP小鼠模型中阻止巨噬细胞产生激活素A，抑制了异位骨形成。此外，单独使用TLR4抑制剂也能抑制异位骨化。
这项研究表明，在正常损伤条件下，Mrep通过促进肌肉修复发挥有益功能。然而，在FOP中，Mrep在创伤后积聚，并矛盾地触发异位骨化。这些发现确立了Mrep作为肌肉修复所必需的新巨噬细胞群体，并阐明了其正常功能在FOP中如何变为病理性的。该研究提示，靶向Mrep的治疗方法可能带来促进肌肉再生的创新疗法以及预防FOP患者异位骨化的突破性药物。
资助支持：
- 日本医疗研究开发机构（AMED）— 核心研究促进进化科学与技术（JP23gm1210008和JP26gm2110004给HT；JP23gm1710003给KO）
- AMED罕见/疑难疾病实用化研究项目（JP18ek0109379给AT）
- AMED过敏性疾病与免疫学实用化研究项目（JP23ek0410108给HT）
- 日本科学技术振兴机构FOREST项目（JPMJFR205Z给KO）
- 日本学术振兴会科学研究费S（21H05046给HT）及科学研究费B（25K02757给KO）
- SECOM科学技术振兴财团（给HT）
- 三井住友海上保险福利财团（给KO）
- 北国癌症基金（给KO）
- 安斯泰来代谢疾病研究基金（给KO）
- 日本骨代谢学会新星资助（给KO）
- 金泽大学癌症研究所院外合作研究资助（给KO）
- 第一三共生命科学研究基金（给KO）
- 内藤纪念科学振兴财团（给KO）
- 中外创新药物发现科学基金（给KO）
- 文部科学省推进共享/研究系统项目：卓越研究大学联盟（JPMXP1323015484给KO）
- 日本世界领先疫苗研究与开发中心倡议（AMED）（JP223fa627001）
HT：高柳广
KO：冈本和夫
AT：寺岛明日香
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