关键要点：
- 阻断CD38可减少中年小鼠的焦虑样行为。
- 阻断CD38可改善中年小鼠的学习和记忆能力。
- 阻断CD38可增加中年小鼠的悬线能力。
认知衰退与大脑功能障碍相关的心理和情绪衰退有关。即使在50岁之前，可以观察到认知表现的可测量下降，如反应时间、冲动控制和学习能力。虽然导致大脑功能障碍的精确分子事件链在很大程度上仍未解决，但研究人员继续揭示NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的影响。
CD38消耗NAD+
NAD+是一种参与500多种反应的辅酶。它在能量代谢、DNA修复和细胞应激抵抗中起着至关重要的作用。此外，有证据表明NAD+在多种器官中随年龄增长而下降，包括大脑。因此，考虑到其在细胞健康和生存中的重要作用，补充NAD+可能可以对抗某些与年龄相关的脑部衰老和功能障碍。
(Aman等，2018) NAD+下降与衰老。NAD+下降与几乎所有主要衰老驱动因素相关，包括细胞衰老、DNA损伤和线粒体功能障碍。
与年龄相关的NAD+下降据说是由一种名为CD38的酶驱动的。在小鼠中，阻断CD38已被证明可以延长寿命，防止异常心律，并改善血糖水平。此外，阿尔茨海默病患者大脑中CD38水平升高，阻断CD38可以减轻阿尔茨海默病模型小鼠的症状。另外，长寿个体中发现的一个基因通过降低CD38活性来提高NAD+水平。
CD38可以在免疫细胞表面找到，并且已知会分解NAD+，导致NAD+水平降低。更重要的是，当细胞NAD+水平低时，它可以进入细胞衰老状态。衰老细胞反过来会分泌促炎分子并激活装备有CD38的免疫细胞。这产生了一个衰老、炎症和NAD+耗竭的恶性循环，有些人认为这是衰老的主要驱动因素。
与认知衰退相关的意外脑区
虽然先前的研究表明阻断CD38可以改善小鼠的认知和体能表现，但所涉及的具体组织和脑区尚未明确。大脑是一个复杂的结构，被脑脊液(CSF)包围，脑脊液缓冲大脑免受物理冲击，介导废物清除并滋养大脑。脑脊液由一种称为脉络丛的特殊组织产生。
脉络丛通常每天产生约16盎司的脑脊液。然而，随着年龄增长，由于脉络丛的变化，脑脊液产量下降高达50%。在阿尔茨海默病和轻度认知障碍患者中，脉络丛增大。此外，在这些个体中，脉络丛越大，认知表现的下降就越严重。较大的脉络丛反映了肿胀、结构重塑和炎症状态。因此，脉络丛似乎在大脑衰老和功能障碍中起着关键作用。
(图片) 脉络丛。脉络丛（红色）是包围大脑心室的一层薄组织，脑脊液（蓝色）存储和循环的地方。
阻断CD38对抗脉络丛衰老
为了研究CD38对衰老的影响，来自加利福尼亚州巴克衰老研究所(Buck Institute for Research on Aging)的科学家使用了基因改造小鼠。这些小鼠被称为CD38基因敲除小鼠，经过基因改造以缺乏CD38基因，从而缺乏CD38酶。通过一系列全面的认知测试，巴克研究所的研究人员表明，与未改变的老年小鼠相比，老年CD38基因敲除小鼠表现出增强的学习和记忆能力。
类似的结果，即阻断CD38改善小鼠认知能力，之前已有报道。然而，CD38影响的大脑特定区域尚未得到表征。有趣的是，巴克研究人员发现，在脉络丛中的CD38水平远高于与记忆相关的脑区，如海马体和皮层。
令人惊讶的是，CD38基因敲除小鼠的海马体中NAD+水平仍然升高，这表明脉络丛CD38影响海马体NAD+水平。此外，CD38基因敲除小鼠在脉络丛中表现出更少的细胞衰老和改善的线粒体功能。这些发现表明，阻断CD38通过提高NAD+水平、减少衰老并促进线粒体健康来对抗脉络丛和海马体衰老。
(Verdin等，2026) 阻断CD38减少脉络丛中的细胞衰老。与未改变的24月龄小鼠(24M WT)相比，24月龄CD38基因敲除小鼠(24M CD38KO)表现出更少的p21（一种衰老标志物）。细胞核用DAPI显示为蓝色。
使用新化合物阻断CD38改善认知和体能表现
CD38基因敲除小鼠是一种有价值的实验工具，但在人类受试者中基因阻断CD38是困难的，可能也是不必要的。此外，已知有几种分子可以阻断CD38，包括芹菜素(apigenin)和矢车菊素-3-O-葡萄糖苷(cyanidin-3-O-glucoside)。考虑到这一点，巴克研究所的研究人员开发了自己的CD38阻断剂，称为NTX-748。然后研究人员给中年小鼠补充NTX-748长达4个月。
值得注意的是，补充了NTX-748的中年小鼠表现出更少的焦虑样行为，并且能够比正常的中年小鼠更长时间地倒挂在电线上，这表明握力和肌肉耐力得到改善。此外，与老年CD38基因敲除小鼠类似，补充了NTX-748的中年小鼠在学习和记忆方面表现出改善。这些发现共同表明，用NTX-748阻断CD38可以改善认知和体能表现。
(Verdin等，2026) 阻断CD38改善情绪和体能表现。与未经治疗的中年小鼠(Veh)相比，用NTX-748处理的小鼠(NTX-748)在开放场中心移动更多，表明焦虑减少（左）。它们也悬挂电线时间更长，表明体能表现改善（右）。
此外，为了评估阻断CD38是否在细胞水平上改善记忆，巴克研究人员检查了加强神经元之间连接的电信号。他们通过测量形成新记忆的海马体的电活动来进行。结果显示，NTX-748补充增加了这种电活动的强度，表明NTX-748加强了负责记忆形成的神经元之间的连接。
多种化合物的协同效应
协同作用发生在两种或多种化合物产生的联合效应大于它们单独效应之和时。巴克研究所的研究人员强调了CD38抑制与其他抗衰老干预措施协同作用的潜力，例如：
- 衰老细胞清除剂(Senolytics)：清除衰老细胞的化合物，这些细胞促进慢性炎症和器官功能障碍。天然衰老细胞清除剂包括存在于植物性食物中的漆黄素(fisetin)和槲皮素(quercetin)。
- NAD+前体：提高NAD+水平的化合物，包括烟酰胺(nicotinamide)、NR（烟酰胺核糖）和NMN（烟酰胺单核苷酸）。
由于阻断CD38防止NAD+降解，而NAD+前体提升NAD+水平，因此结合这些化合物可能会协同恢复NAD+水平。此外，正常的NAD+水平可以防止衰老细胞的产生，而衰老细胞清除剂可以清除现有的衰老细胞，这表明将NAD+恢复与衰老细胞清除剂结合可能会协同维持低水平的衰老细胞。
未来研究将探索这些抗衰老干预措施的综合效果，以确认阻断CD38、提升NAD+和清除衰老细胞是否协同工作。与此同时，可以单独找到针对这些细胞衰老方面的化合物。然而，在巴克研究所开发的CD38阻断剂NTX-748向公众提供之前可能还需要一段时间，这种新型化合物可能会作为新药进行临床应用测试。
模型与剂量：
模型：11个月大的雄性C57BL/6J小鼠
剂量：NTX-748每天30毫克/千克（基于一种名为78c的小分子），口服，持续4个月
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