亨廷顿病是一种罕见的遗传性脑部疾病，会逐渐破坏神经细胞，导致运动、认知和精神症状不断恶化。该致命疾病由亨廷顿基因突变引起，影响协调能力、记忆、情绪和清晰思考的能力。虽然治疗方法可以帮助管理症状，但目前还没有能够减缓或阻止疾病进展的疗法。越来越多的证据表明，脑部慢性炎症是亨廷顿病的主要促成因素。
现在，来自佛罗里达大西洋大学及其合作者的研究人员已经确定了一条关键的免疫通路，该通路似乎驱动了这种有害的炎症反应——并为未来疗法提供了一个有希望的新靶点。
这项发表在《美国国家科学院院刊》上的新研究发现，在亨廷顿病的人源化小鼠模型中，阻断一种名为cGAS-STING的分子通路显著减少了脑部炎症，保护了神经元，并改善了运动功能。研究结果表明，靶向该通路可能有助于减缓疾病进展。
cGAS-STING通路是人体内置免疫防御系统的一部分。它的作用是检测细胞内部受损或错位的DNA——这种情况可能在感染、压力或疾病期间发生——并触发炎症以保护身体。该过程始于一种名为cGAS的蛋白质感知细胞内部的异常DNA，并产生一种名为cGAMP的信号分子，从而激活另一种称为STING的蛋白质。一旦被激活，STING就会触发炎症和免疫反应基因。
虽然这种反应对抵抗感染很重要，但过度激活可能导致慢性炎症和细胞损伤。研究人员已将过度活跃的cGAS-STING信号传导与多种疾病联系起来，包括癌症、糖尿病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和其他神经退行性疾病。
先前的研究也发现亨廷顿病患者脑部和细胞中的cGAS活性异常高，但其在疾病进展中的作用仍不明确。
为了研究这一点，研究人员在亨廷顿病的人源化小鼠模型中基因移除了cGAS，并对小鼠进行了长期监测。缺乏cGAS的小鼠在运动协调和平衡方面表现出显著改善，包括在运动和行走测试中的表现更好。随着疾病进展，这些小鼠也经历了较少的体重减轻。
对脑组织的检查显示，在亨廷顿病影响的关键区域炎症水平显著降低。研究人员观察到小胶质细胞和星形胶质细胞的激活减少——这些是脑部的免疫和支持细胞，在神经退行过程中变得过度活跃。重要的是，小鼠的纹状体萎缩程度也较轻，纹状体是亨廷顿病中严重受损的脑区，同时神经元保存得更好。
进一步分析显示，阻断cGAS恢复了与脑信号传导和细胞通信相关的更健康基因活动模式。研究人员还发现了与调节炎症相关的保护性生物活性脂质的增加。
在研究的第二阶段，科学家们测试了一种名为H-151的药物，该药物抑制同一免疫通路的下游组分STING。该治疗同样改善了亨廷顿病小鼠的运动表现，减少了脑萎缩并降低了炎症活性。
"目前亨廷顿病的治疗方法主要集中在降低亨廷顿蛋白水平上，但这些方法中的许多都很复杂、昂贵且难以大规模应用，因为它们也存在降低正常脑功能所需健康蛋白的风险，"佛罗里达大西洋大学查尔斯·E·施密特理学院化学与生物化学系副教授、FAU斯蒂尔斯-尼科尔森脑研究所成员、大卫和琳恩·尼科尔森神经科学研究中心以及分子生物学与生物技术中心成员Srinivasa Subramaniam博士说，"我们的研究结果指向一种可能更简单、更易获取的策略：使用小分子药物靶向cGAS-STING炎症通路。"
研究人员认为，亨廷顿病中的慢性DNA损伤和线粒体应激可能会过度刺激cGAS-STING通路，触发有害的炎症反应，加速神经元损失。
"我们没有直接靶向突变的亨廷顿蛋白，而是专注于阻断似乎驱动疾病进展的主要炎症通路。令人兴奋的是，这种方法不仅减少了炎症，还在我们的临床前模型中保护了神经元并改善了运动功能。"
——Srinivasa Subramaniam博士，高级作者，佛罗里达大西洋大学查尔斯·E·施密特理学院化学与生物化学系副教授
该通路还被发现与阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症等其他神经退行性疾病有关，表明它可能在脑部退化中发挥更广泛的作用。
"许多基于基因的疗法很有前景，但仍然极其昂贵且难以广泛提供，"Subramaniam实验室的博士后研究员、该工作的主要作者Anuradha Kesharwani博士说，"靶向cGAS-STING通路的小分子药物可能为亨廷顿病以及潜在的其他神经退行性疾病提供一种更具可扩展性和可获取性的治疗策略。"
尽管还需要进一步的研究和临床测试，但研究人员表示，目前正在开发的新口服cGAS-STING抑制剂的出现可能有助于加快将研究结果转化为未来疗法的努力，这些疗法旨在减缓而非仅仅管理亨廷顿病。
该研究的合作者包括来自FAU哈丽特·L·威尔克斯荣誉学院、马克斯·普朗克佛罗里达神经科学研究所、南佛罗里达大学、墨西哥城国家心脏病学研究所Chavez以及墨西哥国立自治大学的研究人员。
这项研究得到了美国国立卫生研究院/国家神经疾病和中风研究所和FAU斯蒂尔斯-尼科尔森脑研究所为Subramaniam提供的资金支持。
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