弗吉尼亚联邦大学马西综合癌症中心的最新研究提供了令人鼓舞的证据，表明一种创新的组合治疗策略能够利用细胞的废物清除功能有效摧毁多发性骨髓瘤。该研究结果最近发表在《细胞死亡与疾病》期刊上，展示了癌症中心内部开发的一种实验性靶向蛋白降解剂如何增强对特定癌细胞生存蛋白的破坏，并在临床前模型中与现有药物协同作用，同时在心脏模型中显示出有限的毒性。
马西癌症生物学研究项目成员、弗吉尼亚联邦大学医学院病理学教授、该研究资深作者Senthil K. Radhakrishnan博士表示："治疗抵抗仍然是多发性骨髓瘤面临的主要挑战。我们的发现指向了一种利用癌细胞自身回收机制对抗它的新方法，目标是使现有治疗更加有效。"
研究发现
研究团队设计了一种利用自噬来靶向并降解许多多发性骨髓瘤细胞所依赖的重要生存蛋白——MCL1的分子。该分子是一种自噬靶向嵌合体（AUTAC）。
Radhakrishnan说："我们利用自噬反应来降解这种关键蛋白并杀死癌细胞。MCL1通常通过蛋白酶体降解，但我们强制MCL1通过自噬途径被降解。"
靶向蛋白降解是一种新兴的治疗策略。与当前许多靶向抗癌药物通过阻止不同肿瘤驱动蛋白的正常功能来起作用不同，靶向蛋白降解旨在完全去除这些蛋白。
当研究团队将他们的分子与蛋白酶体抑制剂联合使用时，在多发性骨髓瘤的临床前模型中观察到增强的活性。
弗吉尼亚联邦大学医学院病理学系博士候选人、该研究的主要作者Ahmed M. Elshazly药学学士、理学硕士表示："在48小时后，我们在临床前模型中观察到多发性骨髓瘤细胞存活率降低了50%。我们确认，我们的药物作为一个完整分子，能够诱导癌细胞死亡。"
针对MCL1的疗法开发中，心脏安全性一直是一个重要关注点。在本研究检查的心脏模型中，AUTAC显示出有限的毒性，同时保留了对癌细胞的活性。此外，研究团队还证明该治疗策略能有效降解非小细胞肺癌中的MCL1。
下一步工作是什么？
对于多发性骨髓瘤，研究团队计划进一步优化该分子，并在额外的临床前研究中评估改进的候选药物。
此外，这些发现可能对依赖MCL1的其他肿瘤（包括乳腺癌、肺癌和黑色素瘤等）的治疗策略开发具有重要意义。
Radhakrishnan说："我们正试图通过药物化学增加这种分子的效力。这项研究只是原理证明，所以我们希望继续改进它。"
关于多发性骨髓瘤
- 多发性骨髓瘤是一种影响骨髓中被称为浆细胞的白血细胞的癌症。
- 美国癌症协会估计，今年在美国将有约36,000例新病例被诊断出来。
- 通常在65岁或以上人群中诊断最为常见。
什么是蛋白酶体抑制剂？
蛋白酶体抑制剂是一类靶向治疗药物，是多发性骨髓瘤治疗的基石。
Radhakrishnan说："蛋白酶体是细胞内降解不再需要的蛋白质的机器。当在多发性骨髓瘤中使用抑制剂阻断蛋白酶体时，骨髓瘤细胞会死亡，因为它们无法清除不需要的蛋白质，蛋白质的积累对癌症变得有毒。然而，癌细胞通常会利用一种称为自噬的细胞过程来清理蛋白质，并在单独使用这些药物时产生耐药性，使癌症恢复到快速生长状态。"
什么是自噬？
自噬是一种关键的细胞清洁服务，通过它，细胞分解和回收不规则蛋白质和其他物质，并摧毁导致感染的细菌和病毒。然而，一旦癌症形成，自噬有时会滋养癌细胞或保护它们免受靶向药物的影响。
骨髓瘤细胞通过调用自噬作为生存策略来对抗蛋白酶体抑制剂。
以前的科学观点认为，故意阻断自噬将导致骨髓瘤细胞崩溃并死亡。这项研究采取了不同的方法，重新定向自噬途径以选择性消除MCL1蛋白。
来源：弗吉尼亚联邦大学
期刊参考：DOI: 10.1038/s41419-026-08835-6
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