拉扎维博士阐释纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）预防乳腺癌患者药物耐药性的努力。一项新研究旨在预判恶性细胞的下一步行动，如同与癌症打扑克并能看清其大部分底牌。
破解乳腺癌——阻止其在治疗后扩散或复发——是肿瘤学家面临的持续挑战。如今，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员启动了一项开创性计划，提前预测乳腺癌细胞将如何进化以抵抗疗法。该研究的目标是在耐药性形成前阻断肿瘤对乳腺癌靶向治疗的抵抗机制。
“过去我们总是被动应对——给予治疗，癌症适应求生，然后我们再用阻断该抵抗路径的药物，”医师科学家佩德拉姆·拉扎维医学博士解释道，“但后续疗法通常不如首轮有效。现在我们正尝试开发预测癌症行为的方法，从而领先一步。”
这如同与癌症打扑克并能看清其大部分底牌。
拉扎维博士与医师科学家萨拉特·钱德拉拉帕蒂医学博士及其他MSK专家合作，致力于预测癌细胞可能使用的耐药机制。研究人员正运用尖端技术，包括人工智能（AI）程序和超灵敏血液检测，后者能探测此前无法发现的极低水平肿瘤DNA。
拉扎维博士指出，预防乳腺癌复发的关键在于选择正确治疗方案以扼杀于萌芽。
“好消息是我们拥有大量新疗法及组合方案，”他表示，“不像我刚入行时只有少数靶向疗法。如今我们有众多有效选择，关键是如何更优选用，甚至开始思考根除部分转移性乳腺癌。”
液体活检技术在HER2阳性转移性乳腺癌中的HERizon-Breast临床试验
拉扎维博士与乳腺癌专家兼临床试验专家沙努·莫迪医学博士等MSK专家合作，启动了一项可能使某些曾被视为不治之症患者实现乳腺癌根除的临床试验。这项名为HERizon-Breast的新试验将招募新确诊的HER2阳性转移性乳腺癌患者。尽管现有高效疗法，但HER2阳性乳腺癌往往快速产生耐药性并扩散。
为在耐药初现时即加以遏制，研究人员将通过PET扫描和新一代超灵敏血液检测密切监测患者。该检测能发现癌细胞释放至血液中的微量DNA片段——即循环肿瘤DNA（ctDNA）。
“过去我们总是被动应对……如今我们正尝试开发预测癌症行为的方法，从而领先一步。”
佩德拉姆·拉扎维 医师科学家
这种血液检测（亦称“液体活检”）灵敏度极高，可从百万正常DNA片段中检出少量肿瘤DNA。由于液体活检能发现刚开始抵抗治疗的乳腺癌细胞，使肿瘤学家得以更早干预，在复发扎根前将其阻断。
“这项独特研究汇聚了多学科专家组成MSK乳腺癌根治团队，”液体活检与基因组学主任拉扎维博士表示，“这确实是开创性的。”
该试验将于今年晚些时候开放，届时将提供更多信息。研究虽处于初期，但MSK专家对其有望成为乳腺癌治疗未来充满希望。
“我们使用已获FDA批准的药物——试验的关键差异在于用药方式，”拉扎维博士说，“我们认为，基于血液中疾病分子证据调整治疗，可能阻止肿瘤进化为以耐药细胞为主的形态。”
MSK当前应对乳腺癌靶向治疗耐药性的策略
这种更早干预的新策略，是MSK十年来对抗乳腺癌患者药物耐药性努力的最新进展。所有MSK乳腺癌患者的肿瘤均通过MSK-IMPACT®分析癌驱动突变。MSK还使用名为MSK-ACCESS®的液体活检检测血液中的肿瘤突变。
通过对患者治疗过程中不同阶段多次采样，研究人员可识别癌症为抵抗治疗而产生的突变。持续采样使匹配演化突变与最有效阻断疗法成为可能。
这些发现推动了重大进步，包括靶向特定促癌通路的疗法。（下文末尾可了解更多发现史。）
人工智能助力改善HR阳性HER2阴性乳腺癌治疗
拉扎维博士及MSK同事已迈出首步，利用AI改进预防耐药的激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌治疗。他们开发了融合临床与肿瘤基因组特征的机器学习模型以预测疗效。
该模型用于预测HR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者，若在首疗中联用CDK4/6抑制剂与激素疗法，哪些患者预后更佳或更差。
此工具在判定耐药风险方面比既往方法更精准。研究人员于2024年12月在圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）全体会议上报告了结果。
拉扎维博士表示，这些结果彰显了人工智能变革乳腺癌治疗的潜力。
“该方法使我们更接近乳腺癌精准肿瘤学的愿景，”他说，“我们将能更早识别高进展风险患者，通过强化疗法改善其预后；同时避免低风险患者承受不必要的治疗副作用。”
MSK预防乳腺癌耐药的历史性突破：
- 2013年：萨拉特·钱德拉拉帕蒂医学博士实验室发现ESR1基因突变导致激素疗法耐药，促成2023年FDA批准新药艾拉昔坦（Orserdu™）用于特定患者。艾拉昔坦属于新型选择性雌激素受体降解剂（SERDs）。另一种SERD药物伊姆鲁斯特兰（Inluriyo®）基于MSK肿瘤学家科马尔·亚维里医学博士领导的临床试验，于2025年9月获FDA批准。
- 2018年：拉扎维博士等率先绘制转移性乳腺癌基因组图谱，揭示肿瘤抵抗激素疗法的不同策略，成果发表于《癌细胞》期刊。
- 2018年：钱德拉拉帕蒂博士、拉扎维博士等发现CDK4/6抑制剂类新药有时失效或触发耐药的关键原因：FAT1和RB1两个基因。
- 2020年：拉扎维博士、钱德拉拉帕蒂博士等通过接受阿尔培利司（靶向PIK3CA基因编码的PI3K蛋白的药物）患者的连续液体活检样本，发现PTEN基因突变是该类药物获得性耐药的主要机制。
- 2024年：拉扎维博士与乳腺肿瘤学家安东·萨福诺夫医学博士发现胚系BRCA突变可驱动对CDK4/6抑制剂的耐药。他们首次证明某些乳腺癌基因组特征能预测肿瘤可能发展的耐药机制，据此设计EvoPAR-Breast01 III期临床试验，旨在验证沙鲁帕利布（PARP1抑制剂）联用卡米昔坦（新型激素疗法）是否优于CDK4/6抑制剂联用激素疗法的标准方案。
- 亚维里博士主导的临床试验证实联合疗法可靶向PIK3CA耐药通路。伊姆鲁斯特兰联用阿贝西利（abemaciclib）效果显著。另一药物伊纳沃利西布于2024年获批，与氟维司群（Faslodex®）及帕博西利（Ibrance®）联用。
- 2024年：钱德拉拉帕蒂博士、拉扎维博士等发现TP53突变使癌细胞通过持续分裂抵抗CDK4/6抑制剂，成果发表于《癌细胞》。
- 2025年：钱德拉拉帕蒂博士等识别出APOBEC3突变过程可加速乳腺癌对多种治疗产生耐药，发现刊于《自然·遗传学》，目前正探索阻断该耐药的途径。
核心要点：
- 乳腺癌常对靶向治疗产生耐药性。
- MSK专家正致力于预测乳腺癌细胞可能使用的耐药机制。
- 他们运用人工智能（AI）和超灵敏血液检测等尖端技术。
- 即将开放针对新确诊HER2阳性转移性乳腺癌患者的HERizon-Breast突破性临床试验。
钱德拉拉帕蒂博士持有乳腺癌研究Naddisy基金会讲席。
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