一项早期试验显示，一种特殊的饮食可以增强免疫细胞的活动，并提高结直肠癌患者的免疫疗法效果。这项研究发表在《细胞代谢》杂志上，探讨了无丝氨酸和甘氨酸饮食（-SG饮食）对肿瘤生长的影响，特别是与免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的关系。
背景
免疫检查点抑制剂（ICIs）已被批准用于治疗结直肠癌（CRC）。然而，被称为程序性死亡-1（PD-1）抑制剂的一组免疫治疗药物在CRC患者中的效果较低。只有15%的错配修复功能正常/微卫星稳定的（pMMR/MSS）特征患者受益于这种疗法。相反，错配修复缺陷/微卫星高度不稳定（d-MMR/MSI-H）的CRC患者对PD-1抑制剂有完全反应，包括肿瘤新抗原表达增加和活跃的免疫细胞浸润。
改变免疫状态和肿瘤微环境可以增强免疫疗法的效果。实现这一目标的一种方法是剥夺肿瘤的营养物质。
丝氨酸/甘氨酸和乳酸对癌细胞的影响
癌细胞具有高代谢率，从癌症生命周期的启动到转移，它们消耗丝氨酸、甘氨酸和其他氨基酸。这些供应也是肿瘤免疫逃逸的关键。癌细胞依赖于葡萄糖的无氧分解来获取能量，产生大量乳酸。在高浓度下，乳酸诱导免疫抑制的肿瘤微环境（TME）。肿瘤相关巨噬细胞向M2表型转变，CD8+ T淋巴细胞和自然杀伤（NK）细胞远离细胞毒性，损害细胞介导的抗肿瘤免疫。乳酸还增强了调节性T细胞（Treg）在肿瘤内的活性，调节抗肿瘤免疫反应。
此前的研究探讨了无丝氨酸和甘氨酸饮食（-SG饮食）的影响，但对其如何影响结直肠癌（CRC）的发病率或死亡率知之甚少。这促使了当前的研究，该研究考察了-SG饮食对肿瘤微环境（TME）、CRC生长和细胞介导的抗肿瘤免疫的影响，重点关注肿瘤浸润的细胞毒性T细胞。
-SG饮食抑制肿瘤生长
体外实验
- SG饮食抑制了培养中的CRC细胞的生长。抗增殖效应伴随着进入细胞周期合成阶段的延迟。同时，凋亡标志物增加，迁移细胞数量显著减少，与在正常培养基中生长的细胞相比。
体内实验
在小鼠模型中，-SG饮食抑制了肿瘤生长，而未减少体重。敲低SG转运蛋白并未增强该组的肿瘤抑制作用，但在对照组中显著减少了肿瘤生长。-SG饮食组小鼠的血清和甘氨酸水平下降。伴随的肿瘤细胞增殖减少支持了体外实验的结果。抗肿瘤效应似乎是由于细胞介导的免疫破坏增加，如肿瘤内更大的坏死区域和增加的凋亡所示。
-SG饮食和T细胞
- SG饮食改变了肿瘤微环境（TME），恢复了细胞介导的抗肿瘤免疫反应。它促进了T细胞受体（TCR）多样性和抗原特异性的增加，从而诱导对特定肿瘤细胞表位的强烈T细胞反应。细胞毒性T细胞在肿瘤中积累。这一效应是由-SG饮食组与对照组相比，淋巴细胞分化和激活基因的差异表达增加驱动的。B细胞和T细胞介导的免疫均得到增强。-SG饮食通过促进肿瘤浸润淋巴细胞分化为细胞毒性效应CD8+ T细胞发挥作用。
支持这一观察的是，CD8+ T细胞耗竭后，抗肿瘤效应显著减弱。这也导致PD-L1表达显著降低，重新输注后相应增加。
-SG饮食的混合影响
在-SG饮食的压力下，肿瘤细胞发生突变并表达了更高水平的免疫检查点分子，如PD-1及其配体程序性死亡配体1（PD-L1），有助于免疫逃逸。缺氧条件下乳酸浓度升高诱导肿瘤细胞内PD-L1乳化，通过抑制其被溶酶体降解来增加PD-L1水平。因此，这是一种负调控机制。
为此，需要PD-1/PD-L1抑制剂来维持强大的抗肿瘤免疫。PD-L1抑制剂与-SG饮食共同作用，重新激活细胞毒性CD8+ T细胞，增强对肿瘤细胞的抗增殖效应，减少CRC的肿瘤大小，比单独使用抗PD-1更为有效。
值得注意的是，添加抗PD-1仅在对照组中增加了抗增殖效应。然而，它确实增加了-SG组的肿瘤PD-L1表达。
安全性研究
在一项单臂1期研究中，-SG饮食被证明作为CRC患者的免疫调节措施是可行且安全的。
结论
无丝氨酸和甘氨酸饮食通过诱导对肿瘤新抗原的强大T细胞反应，减少肿瘤生长并增强免疫介导的肿瘤细胞杀伤。相反，它通过诱导PD-L1乳化促进免疫逃逸，从而稳定分子免受溶酶体降解。这增强了肿瘤的免疫逃逸。这是本研究的新发现，表明可能的免疫治疗靶点，如肿瘤细胞上的PD-L1增加。肿瘤代谢或新抗原表达提供了另一个靶点，可以增加肿瘤对免疫介导杀伤的敏感性。
此外，1期临床试验表明，无丝氨酸和甘氨酸饮食是安全且可行的，可以与免疫疗法结合用于实体CRC的治疗。这些发现扩展了先前关于SG饮食的研究，展示了其对TME、T细胞招募和诱导T细胞细胞毒表型的影响。在-SG饮食下观察到的CD8+ T细胞活化和浸润增加与大多数早期研究和作者的体外发现形成对比。基于-SG饮食和乳酸对肿瘤细胞的影响，作者提出了几种解释这一悖论的方法。需要更大规模的试验来验证这些结果，这可能会揭示实体肿瘤的有希望的治疗方法。
(全文结束)
