一项由加文医学研究所（Garvan Institute of Medical Research）共同领导的国际合作研究揭示了为什么一些接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者更容易受到常见感染的影响。该研究结果发表在《免疫学》杂志上，提供了关于免疫反应的新见解，并揭示了一种潜在的方法来预防这种常见的癌症治疗副作用。
免疫检查点抑制剂疗法通过增强T细胞攻击肿瘤和癌细胞的能力，彻底改变了癌症治疗。但这种疗法并非没有副作用——其中一种副作用是大约20%接受检查点抑制剂治疗的癌症患者感染率增加，这一现象此前一直不甚清楚。
“我们的研究发现表明，虽然检查点抑制剂增强了抗癌免疫力，但它们也可能削弱B细胞的功能，而B细胞是产生保护性抗体以对抗常见感染的免疫系统细胞。这一理解是理解和减少这种癌症治疗对免疫力副作用的关键第一步。”该研究的共同资深作者、加文医学研究所免疫学和免疫缺陷实验室主任斯图尔特·唐吉教授（Professor Stuart Tangye）说。
研究人员重点关注了分子PD-1，它充当免疫系统的“手刹”，防止T细胞过度激活。检查点抑制剂疗法通过解除这一分子“手刹”来增强免疫系统对抗癌症的能力。这项研究与美国洛克菲勒大学和日本京都大学医学研究生院合作进行，研究了PD-1或其结合伙伴PD-L1基因缺乏的罕见病例患者的免疫细胞，以及缺乏PD-1信号的小鼠模型。研究发现，PD-1活性受损或缺失会显著降低记忆B细胞产生的抗体多样性和质量，这些记忆B细胞是长期存在的免疫细胞，能记住过去的感染。
“我们发现，出生时PD-1或PD-L1缺乏的人抗体多样性较低，记忆B细胞数量较少，这使得他们更难生成高质量的抗体来对抗如病毒和细菌等常见病原体。”来自洛克菲勒大学的研究第一作者马萨托·奥吉希博士（Dr. Masato Ogishi）说。
唐吉教授补充道：“记忆B细胞的生成和质量下降可能解释了接受检查点抑制剂治疗的癌症患者报告的感染率增加。”
京都大学的共同作者肯吉·查莫托博士（Dr. Kenji Chamoto）表示：“PD-1抑制具有‘阴阳’性质：它激活抗肿瘤免疫力，但同时阻碍B细胞免疫力。这种双重性似乎源于一种保守的免疫稳态机制。”
研究人员指出，这些发现强调了临床医生在给予检查点抑制剂治疗的患者中监测B细胞功能的必要性，并指出了对感染风险较高的患者采取预防干预措施的可能性。
洛克菲勒大学的共同资深作者斯特凡妮·博伊森-杜皮斯博士（Dr. Stéphanie Boisson-Dupuis）说：“尽管PD-1抑制剂大大改善了癌症护理，但我们的研究结果表明，临床医生需要意识到增强抗肿瘤免疫力与受损抗体介导免疫力之间的潜在权衡。”
“一个潜在的预防解决方案是免疫球蛋白替代疗法（IgRT），这是一种用于替换免疫缺陷患者缺失抗体的现有治疗方法，可以作为预防措施考虑，用于感染风险较高的癌症患者。”她补充道。
“研究罕见遗传疾病如PD-1或PD-L1缺乏的病例使我们能够深入了解人类免疫系统正常工作的机制，以及我们对其的操控如何影响它。多亏了这些患者，我们找到了一条微调癌症免疫疗法的途径，以最大化益处同时最小化危害。”唐吉教授说。
展望未来，研究人员将探索改进检查点抑制剂治疗的方法，以维持其强大的抗癌效果，同时保留免疫系统对抗感染的能力。
“这项研究突显了癌症、基因组学和免疫学研究相互告知的潜力，使发现能够惠及更广泛的人群。”唐吉教授说。
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