南加州大学跨学科研究团队发现了一种可能针对阿尔茨海默症相关脑部炎症关键驱动因子的新化合物。该研究成果已发表在《自然》旗下期刊npj Drug Discovery。
该驱动因子是一种名为"钙依赖性磷脂酶A2"（cPLA2）的酶。研究团队通过对携带载脂蛋白E4基因（APOE4）人群的研究，揭示了cPLA2在脑部炎症中的作用——这是阿尔茨海默症最强的遗传风险因素。尽管许多携带APOE4基因者并未发病，但cPLA2水平升高者通常会发展为该疾病。
问题在于cPLA2对维持正常脑功能至关重要，因此潜在药物分子需在抑制其病理性活性的同时保留基础功能。此外，候选分子还需足够小以穿透血脑屏障才能生效。
"本研究鉴定出能选择性作用于cPLA2的化合物，对维持正常细胞功能的其他磷脂酶A2酶影响极小，"南加州大学凯克医学院个性化脑健康中心主任、资深作者侯赛因·亚辛（Hussein Yassine）表示，"在细胞和动物模型中，低浓度化合物即可降低cPLA2活性，表明其在与脑相关的系统中具有强效作用。"
评估阿尔茨海默症相关脑部炎症分子
研究团队采用大规模计算筛选技术评估了数十亿种潜在分子，优先选择预测具有选择性、可穿透脑部且在生物相关条件下有效的分子。南加州大学多恩西法学院文理学院及米歇尔融合生物科学中心的弗谢沃洛德·"谢瓦"·卡特里奇（Vsevolod "Seva" Katritch）开发了筛选方法。
确定顶级候选分子后，南加州大学阿尔弗雷德·曼恩药学院药理学家斯坦·卢伊（Stan Louie）主导了动物模型给药配方开发及脑内药物浓度测试工作。
一种在阿尔茨海默症相关应激源作用下能降低人脑细胞病理性cPLA2激活的抑制剂成为主要候选药物。在小鼠模型中，该抑制剂成功穿透血脑屏障并调控神经炎症通路。研究表明，抑制cPLA2可能是治疗神经退行性疾病的有前景策略。
"我们的目标是验证靶向炎症能否改变阿尔茨海默症风险——特别是对APOE4携带者，"亚辛强调，"下一阶段不作承诺，而是严谨确定调控该通路是否安全可行，最终能否真正改善人类疾病。"
除亚辛、卢伊和卡特里奇外，研究由南加州大学的共同第一作者阿纳斯塔西娅·V·萨迪贝科夫（Anastasiia V. Sadybekov）、马龙·文森特·杜罗（Marlon Vincent Duro）和王绍伟（Shaowei Wang）领衔。其他作者包括布兰登·埃布赖特（Brandon Ebright）、丹特·迪克曼（Dante Dikeman）、克里斯特尔·雨果（Cristelle Hugo）等南加州大学研究人员。
本研究获得美国国家老龄化研究所、国家普通医学科学研究所、国防部、阿尔茨海默症药物发现基金会、南加州大学临床与转化科学研究所及弗拉诺斯基金会等机构资助。
亚辛、卡特里奇和卢伊是正在开发cPLA2抑制剂的PeBRx公司创始人。其余作者声明无利益冲突。
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