阿尔茨海默病是老年人痴呆症最常见的病因，其特征是大脑中出现斑块和缠结，目前绝大多数寻找治疗方法的研究都集中于这些异常结构。然而，加州大学河滨分校的一个研究团队发现了一种替代性化学机制，可能解释与该疾病相关的各种病理变化。
左为泰勒·兰贝斯，瑞安·朱利安在实验室中。
图片来源：加州大学河滨分校/朱利安实验室
迄今为止，这种进行性疾病已影响美国超过550万人，而斑块和缠结一直是研究焦点。斑块是β-淀粉样蛋白片段的沉积物，在神经元间隙中呈现团块状；缠结则是另一种蛋白质tau扭曲成的纤维束，在细胞内部积聚。
"基于β-淀粉样蛋白堆积的主流理论已存在数十年，数十项基于该理论的临床试验均告失败，"领导研究团队的化学教授瑞安·朱利安表示，"除斑块外，阿尔茨海默病患者大脑中还观察到溶酶体储存现象。神经元——这些脆弱且无法进行细胞分裂的细胞——极易受到溶酶体问题影响，特别是我们报告中指出的溶酶体储存，这很可能是阿尔茨海默病的致病原因。"
研究结果发表于美国化学学会《中心科学》期刊。
作为细胞内的细胞器，溶酶体充当细胞的'垃圾处理站'。老旧蛋白质和脂质被送至溶酶体分解为基本组分，随后运回细胞用于合成新蛋白质和脂质。为维持功能，蛋白质的合成与降解必须保持平衡。
然而，溶酶体存在一个弱点：若进入的物质无法被彻底分解，则这些碎片也无法离开溶酶体。细胞会判定溶酶体失效并将其'储存'——即推至一旁并制造新的溶酶体。若新溶酶体同样失效，此过程将重复发生，最终导致溶酶体储存积累。
"溶酶体储存障碍患者（另一种已被深入研究的疾病）与阿尔茨海默病患者的大脑在溶酶体储存方面相似，"朱利安解释道，"但溶酶体储存障碍症状在出生后数周内出现，通常几年内致命；而阿尔茨海默病多发于晚年。因此，两者的时间框架截然不同。"
朱利安在加州大学河滨分校化学系与生物医学科学部的合作研究团队提出，包括β-淀粉样蛋白和tau在内的长寿命蛋白质可能经历自发修饰，导致其无法被溶酶体消化。
"随着年龄增长，长寿命蛋白质问题日益严重，这可能解释了阿尔茨海默病——一种年龄相关疾病中观察到的溶酶体储存现象，"朱利安说，"若我们的理论正确，将为该疾病的治疗和预防开辟新途径。"
他解释道，这些变化发生在构成蛋白质的氨基酸基本结构层面，相当于氨基酸手性的翻转——氨基酸会自发获得其原始结构的镜像构型。
"原本负责分解蛋白质的酶因此无法发挥作用，因为它们无法与蛋白质结合，"朱利安补充道，"这就像试图将左手手套戴在右手上。我们在论文中证明，这种结构修饰可能发生在阿尔茨海默病相关的β-淀粉样蛋白和tau蛋白上。这些蛋白质经历的化学变化几乎难以察觉，这或许解释了为何研究人员此前未予重视。"
朱利安指出，蛋白质结构的这些自发变化是时间的函数，当蛋白质存在时间过长时就会发生。
"长久以来，人们已知这些修饰会出现在长寿命蛋白质中，但从未有人探究这些修饰是否会导致溶酶体无法降解蛋白质，"他表示，"预防方法之一是回收这些蛋白质，使其没有足够时间经历化学修饰。目前尚无药物可刺激这种针对阿尔茨海默病治疗的蛋白质回收过程——即自噬。"
该研究由医学院生物医学科学教授拜伦·D·福特合作完成。研究发现可能对其他年龄相关疾病产生影响，例如与溶酶体病理相关的黄斑变性和心脏疾病。
"我们不同研究领域的实验室合作，为我们提供了独特机会，探索阿尔茨海默病及其他神经退行性疾病的新型机制和潜在治疗靶点，"福特表示。
朱利安和福特的研究团队还包括泰勒·R·兰贝斯（共同第一作者）、迪伦·L·里格斯（共同第一作者）、兰斯·E·塔尔伯特、唐金、艾米丽·科伯恩、阿姆里克·S· Kang、杰西卡·诺尔和凯瑟琳·奥格洛。
接下来，团队将研究人类大脑中蛋白质修饰程度与年龄的关系。研究人员将同时分析阿尔茨海默病患者及非患者的大脑样本。
美国国立卫生研究院的资助支持了本项研究。
【全文结束】
