麻省总医院布里格姆医疗系统的研究人员发现，阿尔茨海默病中病理性缠结的主要成分——过度磷酸化的tau蛋白，可能有助于保护大脑免受感染。
一个三维人类神经元培养系统（ReNcell VM - 绿色）被单纯疱疹病毒1型（HSV-1，红色）感染，并用磷酸化tau抗体进行共染色，以识别感染导致的细胞p-tau水平和分布（紫色）变化。阿尔茨海默病的主要致病蛋白之一称为磷酸化tau蛋白（p-tau）。当p-tau附着过多的磷酸基团（这一过程称为过度磷酸化）时，它会开始聚集，在脑神经细胞内形成称为“缠结”的团块。麻省总医院布里格姆医疗系统研究人员的一项新研究表明，tau蛋白的过度磷酸化可能是保护大脑免受感染的抗病毒反应的结果。研究结果发表在《自然神经科学》期刊上。
“作为一名遗传学家，我一直在思考为什么人类进化出了易患阿尔茨海默病的基因突变，”资深作者、麻省总医院布里格姆医疗系统神经病学系McCance脑健康中心与遗传学及衰老研究部门主任鲁道夫·坦齐（Rudolph Tanzi）博士表示。“我们的研究表明，阿尔茨海默病中许多我们曾认为仅具有病理性的特征，可能曾经具有保护作用。”
坦齐认为，在人类寿命仅为30年或更短的年代，那些携带易导致从淀粉样蛋白沉积、神经纤维缠结到神经炎症等阿尔茨海默病病理的基因的人，可能对广泛感染具有生存优势。但随着寿命延长，这些相同的突变增加了患阿尔茨海默病的易感性。
“结合我们之前的研究，即老年斑的主要成分淀粉样蛋白β是一种抗菌蛋白，我们相信阿尔茨海默病的病理可能已演变为大脑的一种协调宿主防御系统，”坦齐表示。
研究人员使用一种对磷酸化tau蛋白有亲和力的人源神经元细胞培养模型，将细胞暴露于HSV-1病毒中，以研究tau蛋白、病毒和神经元之间的相互作用。他们发现，HSV-1感染导致tau蛋白过度磷酸化，进而形成聚集体，产生类似于阿尔茨海默病中观察到的病理。他们还发现，tau蛋白能够与病毒衣壳结合，中和感染。这通过阻止和捕获病毒来攻击细胞，为神经元提供了保护作用。
在反馈机制中，被HSV-1感染的神经元在形成缠结时释放过度磷酸化的tau蛋白，而过度磷酸化的tau蛋白随后与病毒结合，阻止其进一步攻击神经元。
“我们的发现揭示了tau蛋白作为一种针对HSV-1和可能其他病毒的抗病毒蛋白的重要新作用，”麻省总医院布里格姆医疗系统神经病学系首席作者威廉·艾默（William Eimer）博士表示。“缠结最初可能是为了应对淀粉样蛋白和病毒感染而形成，以防止病毒在脑内从一个神经元传播到另一个神经元。”
作者署名： 除艾默和坦齐外，麻省总医院布里格姆医疗系统的作者还包括亚历克斯·S·罗德里格斯（Alex S. Rodriguez）、迈克尔·T·德福（Michael T. DeFao）、约瑟夫·朴（Joseph Park）、迪帕克·K·维贾亚·库马尔（Deepak K. Vijaya Kumar）、南达·K·纳瓦尔普尔·尚穆甘（Nanda K. Navalpur Shanmugam）和罗伯特·D·莫尔（Robert D. Moir）。其他作者包括西蒙·埃里克（Simon Ehricke）、桑贾纳·辛格（Sanjana Singh）和塔拉·索尼（Tara Sawhney）。
资金支持： 由国家衰老研究所（RF1AG061035-01）和阿尔茨海默病防治基金（Cure Alzheimer’s Fund）提供支持。资助方在研究设计、数据收集和分析、发表决定或稿件准备中未发挥作用。
引用论文： Eimer WA 等 “磷酸化Tau蛋白表现出能够中和人类神经元中单纯疱疹病毒1型感染性的抗菌活性” 《自然神经科学》 DOI: 10.1038/s41593-025-02157-0
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