阿尔茨海默病可能并非脑部疾病 专家提出免疫系统致病新理论
健康频道 2025年3月20日 唐纳德·韦弗 《对话》
在寻求阿尔茨海默病治愈方案的道路上，近年来竞争日益激烈并引发诸多争议。2022年7月《科学》杂志报道指出，2006年发表于《自然》期刊的关键论文——确定β-淀粉样蛋白亚型为致病元凶的研究可能存在数据伪造。此前2021年6月，美国FDA在数据不完整且存在矛盾的情况下仍批准靶向β-淀粉样蛋白的阿杜卡单抗用于治疗，引发医学界对该药是否应该获批的激烈争论。
数百万患者急需有效治疗方案的当下，科学家为何仍在治愈这一人类最严峻疾病之一的探索中步履维艰？
摆脱β-淀粉样蛋白研究困境
过去数十年，科学家聚焦于阻止神秘蛋白β-淀粉样蛋白形成脑损伤斑块的疗法研发。事实上，学界已陷入过度依赖该研究路径的思维定式，往往忽视其他可能解释。令人遗憾的是，这种对异常蛋白斑块的专注未能转化为实用药物。探索阿尔茨海默病研究的"斑块外"新思路已成为脑科学领域首要课题。
作为多伦多大学健康网络克雷姆布兰脑研究所实验室负责人，我们正构建阿尔茨海默病新理论。基于过去30年研究，我们认为阿尔茨海默病本质上并非脑部疾病，而是脑内免疫系统的紊乱。
人体每个器官都存在免疫系统，由协同工作的细胞和分子组成，负责修复损伤、抵御外来入侵者。跌倒受伤时免疫系统修复组织，遭遇病毒细菌感染时则发起防御。大脑同样存在这些机制：遭遇脑创伤或细菌侵入时，脑部免疫系统即被激活。
自身免疫机制假说
我们发现β-淀粉样蛋白并非异常产物，而是脑免疫系统的正常组成。当脑创伤发生或存在细菌时，该蛋白会启动综合免疫反应，这正是问题的开端。
由于细菌膜与脑细胞膜所含脂质分子高度相似，β-淀粉样蛋白无法区分入侵细菌与宿主脑细胞，导致错误攻击本应保护的脑细胞。这种持续进行的免疫误判引发脑细胞功能进行性丧失，最终发展为痴呆。当我们将这种现象视为脑免疫系统对自身器官的误攻时，阿尔茨海默病的本质显现为自身免疫性疾病。
虽然类固醇疗法对类风湿性关节炎等自身免疫疾病有效，但对脑部疾病可能无效。大脑是宇宙最复杂结构，我们的模型显示β-淀粉样蛋白虽协助免疫防御，却也参与引发阿尔茨海默病的自身免疫过程。尽管传统自身免疫疗法或不适用，但靶向脑内其他免疫调节通路可能开辟新治疗路径。
其他致病假说
除自身免疫理论外，其他新观点持续涌现：有学者提出该病源于线粒体功能障碍——脑细胞能量工厂的失灵；有人认为特定脑感染（如口腔细菌入侵）是诱因；亦有理论指向脑内金属代谢异常（如锌、铜、铁）。全球5000万患者正以每3秒新增病例的速度增长，阿尔茨海默病已成为亟需创新思路的公共卫生危机。
对于患者及其家庭而言，这种疾病带来的不仅是认知丧失（常至无法辨识亲生子女或相守五十年的配偶），更造成医疗体系日益沉重的经济和社会压力。我们需要更深入理解阿尔茨海默病的病因机制与干预策略。
（唐纳德·韦弗 多伦多大学化学教授/克雷姆布兰研究所主任）
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