2026年4月，《Cochrane系统评价数据库》发表的一项荟萃分析汇总了17项随机对照试验，涉及20,000多名轻度认知障碍或阿尔茨海默病(AD)引起的轻度痴呆患者，结论是抗淀粉样蛋白单克隆抗体能清除大脑中的β-淀粉样蛋白，但对认知和痴呆严重程度几乎没有影响。
对于一个在数十年失败后刚刚获得首批两种FDA批准的疾病修饰药物的领域来说，这一研究的时机令人心痛。莱卡勉单抗(lecanemab)和多纳单抗(donanemab)能够高效清除大脑中的淀粉样蛋白斑块，且在关键试验中都以统计学显著的幅度减缓了认知能力下降。
反应迅速且不可调和。南加州大学阿尔茨海默病治疗研究所所长Paul Aisen博士是要求期刊撤回该综述的几位研究人员之一。Cochrane拒绝了这一请求。
"你不能将具有不同靶点、不同剂量和不同人群的不同药物合并，然后平均所有结果，"Aisen表示。他认为作者通过将新型药物与第一代淀粉样蛋白清除能力有限的抗体合并，稀释了新型药物的明显益处。
辛辛那提大学神经学家Alberto J. Espay博士认为该综述严谨但不受欢迎。"这是我们不想听到的真相，"他说。"Cochrane是最保守的综述机构之一。当然，我们很多人都很生气。"
Mayo Clinic神经学家David Knopman博士在这些观点之间徘徊。他曾因FDA在咨询委员会反对的情况下批准首款抗淀粉样蛋白药物阿杜卡奴单抗(aducanumab)而辞去FDA专家咨询委员会职务。Knopman称Cochrane综述是对过程的破坏——相当于通过将现代抗抑郁药与因副作用而被淘汰的第一代药物合并，来得出该药物类别无效的结论。"这在根本上、分析上和实践上都是有缺陷的，"他说。
药物本身达到了每一个终点——主要和次要终点——并在生存分析中保持稳定。但Knopman的疑虑不在于此。
"我对莱卡勉单抗和多纳单抗的临床益处有一些严重怀疑，但Cochrane综述并未解决这一点，"他说。开处方这些药物，他补充道，"有点像是出于信仰的行为。"
"信仰行为"这个短语捕捉到了该领域的奇怪处境。这些药物确实产生了某种真实效果。但这种效果对患者、医疗系统以及30年来主导AD研究议程的假说是否足够，取决于你问谁。
对一些人来说，莱卡勉单抗和多纳单抗标志着医学革命的开始。对其他人来说，它们只是被包装成进步的微小效果。
淀粉样蛋白假说做对了什么...
从20世纪90年代初开始，研究人员提出，当β-淀粉样蛋白(一种肽片段)在神经元之间聚集形成斑块时，AD就开始了。这种积累触发了一个下游级联反应：神经元内部的tau蛋白缠结、突触功能障碍、神经元丧失，然后是记忆的侵蚀。清除斑块，级联反应就会在其源头停滞。研究人员称其为"淀粉样蛋白假说"。
尸检研究显示AD患者大脑中有厚厚的淀粉样蛋白团块，这增强了这一理论。遗传学使这一案例看起来无懈可击。已知导致常染色体显性早发AD的每一种突变都会增加淀粉样蛋白的产生或使其向易于聚集的形式转变。在唐氏综合征中，携带淀粉样蛋白前体基因第三拷贝的人几乎都会发展出这种病理。一种罕见的冰岛变异会减少淀粉样蛋白的产生，从而提供保护。逻辑如下：更多的淀粉样蛋白导致更多的疾病；更少的淀粉样蛋白导致更少的疾病。
佛罗里达大学神经学家Steven T. DeKosky博士解释说，淀粉样蛋白也是唯一专属于AD的病理蛋白。在2000年代初期，他的团队帮助验证了匹兹堡化合物-B的临床应用，这是一种PET示踪剂，首次让研究人员能够看到活体大脑中的淀粉样蛋白斑块。
早期的AD转基因小鼠模型是由淀粉样蛋白生物学驱动的，限制了研究人员研究其他疾病机制的能力。DeKosky说，突变淀粉样蛋白基因或处理它的酶会在小鼠中产生类似AD的表型；tau突变则导致额颞叶痴呆的小鼠模型。
一切——生物学、遗传学、成像和动物模型——似乎都引导研究人员将淀粉样蛋白视为阻止AD的关键。
...以及它做错了什么
然而，即使在当时，研究也没有显示斑块与认知能力下降之间的清晰关系。
"有很多病理学研究显示，淀粉样蛋白斑块数量与认知之间没有显著关系，"DeKosky说。"始终是tau蛋白与认知相关。"
他自己的团队在20世纪90年代早期发表的突触计数显示，突触数量与认知之间的相关性为0.8，远强于淀粉样蛋白产生的任何相关性。
衰退的最密切相关因素是tau蛋白缠结和突触丧失，而不是斑块。DeKosky说，该领域从一开始就了解这一点，但仍然追求淀粉样蛋白。可用的工具没有留下其他选择。
匹兹堡大学神经生物学家Karl Herrup博士认为，塑造了一代AD研究的对淀粉样蛋白的关注可能是短视的。
在他2021年的著作《如何不研究一种疾病：阿尔茨海默病的故事》中，他指出，尽管经过30年和数百亿美元的投资，没有人建立淀粉样蛋白杀死神经元的细胞机制。当神经元死亡时，斑块存在，但存在并不等于机制。
"我们没有细胞生物学模型来解释淀粉样蛋白在任何聚集状态下如何实际杀死神经元，"他说。"淀粉样蛋白确实是神经毒素。如果你把它倒在培养皿中的细胞上，它们会死亡。如果你把它注射到实验动物的大脑中，神经元会死亡。但你对酱油做同样的事情，它并不能告诉我们太多关于[AD]的信息。"
在这里，该领域最尖锐的反对者发现了意想不到的共同点。当被问及缺失的机制时，Aisen没有反驳。
"我认为我们对淀粉样蛋白损害神经元的机制没有很好的理解。"相反，他认为遗传学本身就承担了证明责任。
从这一假说中产生的第一种药物在争议中问世。2021年，阿杜卡奴单抗在FDA自己的咨询委员会几乎一致反对的情况下获得批准，Knopman和其他两名成员辞职以示抗议。无论其优点如何，莱卡勉单抗和多纳单抗都带着阿杜卡奴单抗留下的怀疑阴云问世。
如何解读数据
一切都取决于一个数字，而这个数字很小。
在评估莱卡勉单抗的3期Clarity AD试验中，该药物在18个月内在18分制的临床痴呆评定量表总和(CDR-SB)上仅将衰退减缓了0.45分。多纳单抗在3期TRAILBLAZER-ALZ 2试验中，在低至中等tau蛋白水平的人群中，大致相同的时间内将衰退减缓了0.67分。
尽管如此，两个试验中所有患者的认知能力都在下降，尽管治疗组下降得略少。莱卡勉单抗的制造商Eisai将这一差距描述为疾病进展减缓了27%。
Espay有不同的看法。在18分的量表上，0.45分仅占范围的2.5%。这两个数字在数学上都是正确的，但给人的印象完全不同。
问题是，这种效果是否足够大，以至于有人能注意到。据2024年的一项综述估计，患者或临床医生能感知到的最小变化在轻度认知障碍中约为CDR-SB量表上的1分，在轻度痴呆中约为2分。两种药物的效果都低于这些阈值。
按这个标准，这种益处在统计学意义上是真实的，但在体验上是看不见的。
宾夕法尼亚大学老年医学家兼生物伦理学家Jason Karlawish博士认为问题可能在于表述方式。试验患者在CDR-SB量表上大致集中在1到5分之间，而不是分布在完整的18分范围内。将半分的差距称为微不足道是夸大了分母。
"18分量表的说法只是修辞，"他说。"这是个有趣的学术辩论，大多数人只是在圈内互相争论。"
DeKosky做了一个辩护者很少在公开场合做的区分。"统计学意义不等于临床意义，"他说。"由于淀粉样蛋白总是首先出现并似乎刺激tau蛋白出现，我原本希望如果我们减缓或停止淀粉样蛋白，我们就能减缓tau蛋白的过程。"
CDR-SB阈值和小的半分差异并没有说服Knopman。他说，这些阈值是为更晚期疾病中的症状药物推导出来的，从未验证过用于早期给予的疾病修饰疗法。"在这些药物之前，"他说，"没有成功的经验来判断什么是显著的。"
Espay不同意，称药物的效果低于感知阈值，这使临床医生处于尴尬的境地。"患者'必须相信我们，因为他们无法察觉'，"他说。
Herrup指出，将益处称为临床上微不足道，与胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐(donepezil)相比，后者通过提高大脑中的乙酰胆碱水平暂时增强记忆，产生的安慰剂分离效果更大，且仅需三分之一的时间。
Aisen完全拒绝这种表述。他说，18个月的试验对于判断一种通过减缓衰退率起作用的药物来说太短了。早期益处很小，但会累积。衰退更慢的患者能更长时间地保留日常能力——管理财务或无需全天候护理。经过18个月的治疗，这可能意味着进展延迟5-6个月。6年的治疗可能导致进展延迟2年。
有一些数据表明Aisen可能是对的。莱卡勉单抗的4年延长结果显示，治疗组和未治疗组的曲线继续分离，尽管速度很慢。但比较依赖于历史对照，而不是真正的安慰剂组。
"[历史]对照很有趣，"DeKosky说，"但它们不能证明这一点。"
衡量风险
淀粉样蛋白相关影像学异常(ARIA)是抗淀粉样蛋白疗法的一个重要并发症，有两种形式：血管源性水肿(液体渗入脑组织)和微出血(药物正在清除的血管中的小出血)。
在Clarity AD试验中，12.6%的治疗患者出现水肿相关的ARIA，而安慰剂组为1.7%。在携带两份APOE4基因拷贝的患者中(该疾病本身的最高遗传风险人群)，影像学上的发生率接近三分之一，多纳单抗则更高。
杜克大学神经放射学家Jeffrey Petrella博士表示，这种并发症是治疗固有的，而非偶然的。淀粉样蛋白不仅在神经元之间积累；它还覆盖在脑血管壁上。
"当你清除血管壁中的淀粉样蛋白时，会留下一个小间隙，可能会导致液体泄漏，最终导致血细胞泄漏，"他说。由于抗体通过血液进入大脑，血管是它们首先到达的地方。"ARIA是通过血液进入大脑的抗体疗法固有的。"
DeKosky表示，大多数ARIA是轻微的，且大多会消退，他曾担任审查莱卡勉单抗试验中每次扫描的数据和安全监测委员会(DSMB)主席。Knopman在Mayo Clinic的经验支持了这一点，将真实世界中新的ARIA发生率定为约8%。他说，安全部分被反对者严重夸大了。
Petrella的担忧方向不同，而试验并未解决这个问题。水肿消退了，但微出血留下了某些东西。
"出血区域总是有铁沉积，"他说，因为血液中的铁不会被冲走。经过多年的治疗，小出血可能会累积，文献将其数量与后来的认知能力下降联系起来。
"我们知道，微出血即使不会演变成灾难性出血，也会导致认知能力下降，而这正是我们试图在此阻止的，"他说。Petrella补充说，多年的抗淀粉样蛋白治疗是否会产生类似的效果尚不清楚。
2023年的一项荟萃分析显示，与安慰剂相比，抗淀粉样蛋白抗体加速了脑容量的损失。然而，这一发现的意义尚不清楚。批评者认为，萎缩表明损伤；而支持者认为，它可能反映的是斑块清除而非组织损失。
输注相关反应——寒战、发烧、头痛、恶心和血压下降——在约四分之一的莱卡勉单抗患者中发生。Petrella指出，每两周一次的输注需要到与化疗相同的中心就诊，为患者和诊所增加了显著的后勤负担。
在莱卡勉单抗的开放标签延长期间报告了几例死亡，每例都涉及脑大出血。至少有两例涉及血液稀释剂：一例是接受抗凝治疗的患者，另一例是接受溶栓治疗的疑似中风患者。
这种相互作用导致警告不要在使用抗凝剂的患者中使用该药物，排除了大量患有心房颤动或心血管疾病的老年人，缩小了本已稀少的合格患者池。
全球裁决
当美国研究人员争论效应大小时，世界其他大部分发达国家也发表了意见。英国国家卫生与护理研究所(NICE)三次审查并拒绝了这两种药物，认为益处真实但太小，不足以证明成本合理。两家制造商随后都提出了上诉，NICE已重新审查。
意大利拒绝为这两种药物报销，荷兰拒绝为莱卡勉单抗报销。两者都获得了欧洲市场授权，但只有德国使其广泛可用，在受控准入计划下于2025年9月推出莱卡勉单抗，11月推出多纳单抗——尽管其卫生技术机构后来发现这两种药物都没有证明的额外益处，价格谈判仍在进行中。
Herrup认为，一个又一个国家的保守监管机构查看相同的数据并拒绝批准，证明谨慎不是边缘立场。
尽管估计美国700万AD患者中有10%-20%符合抗淀粉样蛋白治疗的标准，但采用率出奇地低。截至2025年底，约有13,000名患者接受了莱卡勉单抗治疗。
该药物的标价为每年26,500美元，包括淀粉样蛋白检测、输注就诊和ARIA的MRI监测在内的总治疗成本要高得多。Medicare Part B涵盖该药物，但没有补充保险的患者可能需要自付约20%的费用。
2025年批准用于维持剂量的莱卡勉单抗皮下制剂可能减轻每两周输注的负担，但第二个瓶颈仍然存在。目前还没有单一的血液检测能够以足够的确定性确认诊断，以证明风险和费用是合理的。
Knopman将采用率低归因于处方社区的谨慎，而Espay则更尖锐地表述了这一点。
"如果人们看数据，他们会说这对患者来说并不是什么大胜利，"Espay说。
Herrup指出，即使每位患者的成本下降，美国医疗基础设施也无法扩大以满足疾病规模。"我们的医疗保健系统根本无法纳入这一点并保持偿付能力，"他说。
接下来会发生什么
如果在这个辩论中有一个共同点，那就是目前的药物不是最终答案，仅针对淀粉样蛋白是不够的。
即使是辩护者中最直言不讳的Aisen，也将当前药物视为起点而非终点，未来将通过更早治疗和联合疗法实现。
研究人员普遍认为，解决tau蛋白积累至关重要。事实上，两种抗tau抗体现在正在进入3期试验。
5月14日，Biogen报告称，diranersen(一种旨在减少早期AD患者大脑中tau蛋白产生的反义寡核苷酸)在2期试验中既显示了tau病理的减少，又显示了认知益处的迹象——这是任何tau定向疗法在随机研究中首次同时实现这两点。
尽管该试验未能达到其主要统计终点，且效果适中，但Biogen正在将该药物推进到3期。
此外，Eisai正在两项进行中的试验中将抗tau抗体etalanetug与莱卡勉单抗联合使用——同时对抗淀粉样蛋白和tau蛋白。
AD研发管线中的其他药物针对疾病影响的其他机制，包括神经炎症、代谢和胰岛素信号传导、突触功能障碍和血管生物学。
Karlawish开了这些药物，但也希望有更好的药物，他警告不要假设任何单一靶点就足够，指出AD患者的脑中携带淀粉样蛋白、tau蛋白、α-突触核蛋白、TDP-43和血管疾病，组合各不相同。
"我认为，任何理性的人不会说我们在药物开发中的策略是100%的，"他说。
淀粉样蛋白终究是错误的靶点吗？
那么，是时候放弃淀粉样蛋白了吗？对Aisen来说，答案是明确的"不"，他确信这一假说已被证实。
"我很高兴我们证明了这一假说是正确的，"他说。
Herrup希望试验能改变他的想法。"我真的希望我错了，"他说。但他的立场没有改变。
DeKosky总结得最简单，他帮助验证了使整个企业成为可能的成像工具。"到目前为止，我们所展示的只是这种疾病可以被推动，"他说。
在DeKosky职业生涯的早期，一位领先的神经病理学家直截了当地告诉他："Steve，你将永远找不到能治疗这种疾病的药物。我看了成千上万人的大脑，里面什么都没有。"
在这种背景下，推动疾病前进是一个重大的进步，是几十年来一直坚不可摧的墙上出现的第一道裂缝。但这不是治愈。Karlawish以他认为应该提出的方式来表述这个问题。
"药物和安慰剂之间的差异足够大，可以说由患者决定，'这种益处是否值得我花费时间和精力并承担风险？'"他说，"而不是系统说，'这不值得你花时间；因此，我们不会让你获得它。'"
Aisen获得了来自礼来、卫材和美国国立卫生研究院(NIH)的研究资助，并担任默克、罗氏、百时美施贵宝、基因泰克、艾伯维、百健、ImmunoBrain Checkpoint、Arrowhead、AltPep和Neurimmune的顾问。Knopman曾为显性遗传阿尔茨海默病网络研究和百健的tau治疗药物担任数据和安全监测委员会成员，但未获得个人报酬。他曾参与百健和礼来赞助的临床试验，并担任Samus Therapeutics、Third Rock、罗氏和Alzeca Biosciences的顾问，但未获得个人报酬。DeKosky曾担任卫材赞助的莱卡勉单抗Clarity AD试验的数据和安全监测委员会主席，并报告担任Acumen Pharmaceuticals的医学顾问委员会成员，担任Prevail Pharmaceuticals和Vaccinex的数据和安全监测委员会主席，并担任Novo Nordisk的顾问。Petrella获得了NIH和赛诺菲的研究支持，以及Gates Ventures的赠款，并担任Cortechs.ai、icometrix和百健的顾问委员会成员。Karlawish、Herrup和Espay报告没有相关财务披露。
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