研究人员在阿尔茨海默病和额颞叶痴呆（FTD）模型中发现，神经细胞内的遗传信息被错误放置。
这些信息主要影响线粒体的功能，而线粒体是细胞的能量生产者。通过使用目前正在进行临床试验的一种药物，可以重新建立这些信息的正确位置。
被称为mRNA的遗传信息或转录物将从细胞核中的DNA传递出制造蛋白质的指令。此前，克里克研究所的研究人员已经发现，携带导致运动神经元疾病（MND）基因突变的神经元中，某些mRNA出现在了错误的位置。
在今天发表于《细胞报告》上的研究中，研究团队试图了解这种错位是否也发生在两种主要类型的痴呆症——阿尔茨海默病和额颞叶痴呆中。
他们从患有遗传性阿尔茨海默病或FTD的人群中提取皮肤细胞，这些人携带APP或PSEN1基因突变（阿尔茨海默病），以及VCP基因突变（FTD）。然后，这些细胞被“转化”回干细胞状态，并被精心分化成大脑皮层中的神经元。这些细胞随后与由健康捐赠者的干细胞培养出的皮层神经元进行比较。
研究人员将细胞分为两部分：包含DNA的细胞核（尽管一些DNA也存在于位于细胞核外的线粒体中）以及细胞质（其余部分），并绘制了所有mRNA转录物的位置。在对照组神经元中，转录物的位置与超过4,000个已知通常存在于细胞核或细胞质中的mRNA数据集相匹配，这意味着它们处于正确的位置。
然而，在具有神经退行性突变的神经元中情况并非如此：根据突变类型的不同，有82到140个mRNA出现在了不同的位置。在阿尔茨海默病和FTD之间共有十个常见的错位mRNA——其中一个被重新定位到细胞核，九个被重新定位到细胞质，且所有这些都携带与线粒体功能相关的基因信息。
研究团队接下来分析了40名FTD患者和49名健康捐赠者的尸检组织。在九个确定的错位mRNA中，有四个显著与更差的疾病结果相关，并且是疾病的明显标志。
细胞能量源的削弱
由于线粒体RNA同样持续错位，研究团队进一步调查了线粒体内DNA的变化，这些DNA负责提供特定指令，被称为线粒体DNA。
他们记录到大量此类DNA存在于线粒体之外，表明mRNA和DNA都在从线粒体中泄漏出来。
此外，他们还观察到患病神经元中的线粒体总体数量减少，体积变小并且产生较少的能量。泄漏到细胞质中的线粒体DNA还激活了一条与脑部炎症相关的通路，研究人员认为这可能与某些神经退行性症状有关。
恢复秩序
最后，研究团队用一种名为ML240的药物处理患病细胞，该药物抑制了VCP蛋白的特定功能。
使用这种药物后，错位的mRNA回到了它们通常的位置。其效果还扩展到了线粒体，减少了线粒体DNA的泄漏，防止了炎症通路的激活，并将线粒体活动恢复到正常水平。
前“对抗痴呆竞赛”研究员、现任香港城市大学Herbalgy总统副教授的洪博士（Christy Hung）表示：“我们已经发现了一种常见现象，即在痴呆症和运动神经元疾病中，携带DNA指令的信息最终出现在不同位置，从而影响细胞功能。”
“线粒体的影响，例如线粒体DNA的泄漏，随后触发炎症，甚至可能是神经退行性疾病的普遍机制。”
克里克研究所人类干细胞与神经退化实验室高级组长、伦敦大学学院教授兼国家神经病学医院神经科医生Rickie Patani表示：“迫切需要了解阿尔茨海默病和FTD的基本分子机制。我们的研究结果表明，像mRNA和线粒体DNA这样的遗传构建块的错位可能是共同机制，且可能具有治疗潜力。下一步是测试VCP抑制剂是否在模型生物中有效，以及这种遗传构建块的错位是否也发生在散发性疾病中。”
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