忘记车钥匙的位置、记不住名字以及其他记忆上的小失误是生活中的正常现象，尤其是随着年龄的增长。然而，更严重的记忆问题可能是认知障碍或痴呆（如阿尔茨海默病）的征兆。
阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，患者的神经细胞会受到损害并最终死亡。根据阿尔茨海默病协会的数据，估计有720万美国人（即九分之一的65岁以上人口）患有阿尔茨海默病。
对于宾夕法尼亚州立大学生物化学与分子生物学教授斯科特·塞莱克（Scott Selleck）来说，这些数字不仅仅是令人震惊的统计数字，它们还具有个人意义。阿尔茨海默病的遗传倾向（称为APOE基因）在他的家族中存在。不同版本的APOE基因增加了与年龄相关的阿尔茨海默病的风险，如果从父母双方都继承了“不良”版本的基因，风险可能会增加15倍。塞莱克的母亲死于路易体痴呆症，这是继阿尔茨海默病之后第二常见的神经退行性疾病。
2017年，塞莱克辞去了生物化学与分子生物学系主任的职务，希望将余下的职业生涯专注于理解诸如阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病的进展，并寻找可能阻止它们的方法。
“经济学家可以告诉你这些疾病对社会造成的经济成本，但实际代价远不止于此。比如，孙子永远无法与祖父母一起玩游戏；配偶不得不照顾不再记得自己名字的妻子或丈夫。”塞莱克说道，“随着社会老龄化，平均寿命延长，这一诊断将会变得更加普遍。因此，不投资研究这些疾病简直是一种犯罪。”
6月是阿尔茨海默病和脑意识月，在这次问答环节中，塞莱克谈到了他如何努力阻止阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发展。
什么是阿尔茨海默病？
阿尔茨海默病可能以细微的记忆变化开始，这些变化常被误认为是正常的记忆衰退，但随着时间推移，人们会发现这些并不是普通的记忆问题。丧失速度因人而异，表现形式也各不相同。有些人主要表现为记忆力减退，而另一些人则可能出现性格变化或近期记忆丧失，但保留了较久远的记忆。
这不是一个轻率的诊断。该病逐渐恶化，最终导致患者死亡。
您的研究重点是什么？
目前还没有治愈神经退行性疾病的方法，现有的药物大多针对疾病的晚期症状。我们不仅希望在疾病末期改善状况，还希望能够预防疾病的发生。
抗击疾病的最佳方式是识别早期发生并与疾病进展相关的变化。我们正试图找出这些早期事件，并设计干预措施，从而逆转引发问题、导致衰退和神经退行性疾病的变化。
您有哪些发现？
要维持健康细胞，需要修复损伤并能够产生能量。这些过程在神经退行性疾病中紊乱，并促成了疾病的进展。这些问题早在临床医生能够观察到大脑的明显迹象之前就已出现。我们已经确定了一条调节修复的信号通路，并且可以通过调整它使这些紊乱恢复到正常状态。
某种程度上，由于机缘巧合和好运，我实验室的一名研究生做出了一些敏锐且令人惊讶的观察结果。一类名为硫酸乙酰肝素修饰蛋白的细胞表面分子作为许多生长因子的共受体，意味着它们帮助放大生长因子传递的信号。然而，它们也会抑制细胞修复。
细胞修复的一个重要元素叫做自噬，拉丁语意为“自我吞噬”。这一过程在所有主要的神经退行性疾病中都受到了损害。当自噬功能失调时，细胞无法清除受损的线粒体，这导致能量生产不足。此外，受损的线粒体会生成有毒副产物，即活性氧物质。无法清除受损线粒体是神经退行性疾病发展的主要原因之一。
事实证明，细胞修复途径还参与了脂质的动员和代谢以进行能量生产。脂质在线粒体中分解，允许ATP（细胞的能量货币）的生产。如果没有健康的线粒体，就无法清除脂质，而脂质积累也是神经退行性疾病的标志之一。
我们发现，当我们部分抑制硫酸乙酰肝素修饰蛋白的功能时，这释放了修复系统的刹车，并防止了发生在阿尔茨海默病、帕金森病和ALS中的损害。同时，这也改善了在神经退行性疾病中受损的代谢途径。
这项研究仍在进行中，但它有可能逆转所有神经退行性疾病中发生的早期问题。在动物模型中，我们已经表明适度抑制这一途径可以挽救那些本应退化的细胞。我们所揭示的生物学现象在动物界普遍存在，包括果蝇、小鼠和人类细胞。
像您这样的研究如何可能带来新的治疗方法和药物？
你并不总是知道某个特定研究领域会产生什么成果。尽管看似不太可能，但通过研究动物模型（如果蝇、斑马鱼和小鼠）中的这些分子和发展系统，有可能找到治疗阿尔茨海默病、帕金森病和ALS的方法。但这种可能性很大。
了解基本过程背后的机制是关键一步。没有新知识，我们就无法找到新的药物和治疗选择。我们已经开始了一个以我们鉴定出的人类基因为目标的药物发现项目。
与其他部门和机构的合作者合作对您的研究有何影响？
只有通过协作工作才能解决这个问题。从事药物化学、生理学、分子生物学、细胞生物学和行为学等领域的人员——所有这些领域必须共同努力。我们不能孤立地研究。之所以能取得现有进展，是因为宾夕法尼亚州立大学的同事们，包括生物化学与分子生物学助理教授梅兰妮·麦克雷诺兹（Melanie McReynolds），以及来自乔治亚大学、加州大学旧金山分校和阿拉巴马大学的专家们带来了他们的专业知识、知识和想法。
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