当研究人员在1968年的一次流感试验中注意到意外益处时，他们发现了一种突破性的帕金森病治疗方法。这就是偶然性药物发现——从青霉素到预计市场规模达1000亿美元的Ozempic（司美格鲁肽注射液），约25%的上市药物都源于此类发现。了解现代真实世界数据和以患者为中心的设计如何系统地捕捉这些人工智能常常忽略的意外信号。
四分之一的药物可追溯至偶然性发现——这些改变医学史的意外发现。从青霉素到预计2030年将达到1000亿美元市场的GLP-1类药物，最具变革性的治疗方法往往源于研究人员对"脱靶"效应的关注。随着人工智能重塑药物研发，人类的观察力和以患者为中心的设计仍然是我们取得突破性发现的最强大工具。
朱迪·莱特尔
证据开发研究解决方案执行董事
1968年，施瓦布（Schwab）等人在金刚烷胺（amantadine，一种最初为治疗亚洲流感开发的三环胺化合物）的试验中报告了一个意外结果：他们的一位帕金森病患者的运动障碍（dyskinesia）症状明显改善。然而，疗程结束后，症状又重新出现。
这一观察结果在随后几十年里极大地推动了临床前研究和临床试验的兴趣。如今，金刚烷胺不仅是唯一对左旋多巴诱导的运动障碍具有确证疗效的治疗方法，还被超说明书用于亨廷顿病（Huntington's Disease）、迟发性运动障碍和其他运动障碍疾病。
最终，施瓦布团队为患者发现了一项意外福音：一种可能永远不会被开发出来的有效疗法。
这就是由人类观察力和智慧驱动的偶然性药物发现。尽管人工智能在特定数据密集型任务上可能超越人类，但在创造力、演绎推理和伦理判断方面，人类仍展现出更大的优势。通过运用现代方法和工具，如真实世界数据分析，以及人工智能解决方案，我们可以有意识地扩展观察能力，将分析思维带入偶然性药物发现过程。
全面统计数据
尽管过去十多年间对偶然性药物开发缺乏重大系统性研究，但我们仍有一些关键核心统计数据值得考虑。截至2012年：
- 5.8%的上市药物涉及偶然性事件
- 24.1%包含化学衍生物
- 实验室突破与临床发现的比例为2.2%比3.7%
- 中枢神经系统（CNS）药物平均获益最高
- 癌症药物与偶然性的关联也超过35%
更多偶然性案例
- 青霉素：亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）在两周假期后回到杂乱的实验室，观察到培养皿中霉菌杀死细菌的现象
- 西地那非（Sildenafil，商品名Viagra/万艾可）：最初开发用于治疗心绞痛，护士观察到对勃起功能障碍患者的益处
- 氯丙嗪（Thorazine）：1950年代最初探索用于手术休克，法国精神病学家发现它能镇静精神病患者，标志着精神药理学的开端
总计，约四分之一的药物可追溯至偶然性发现。且这些发现往往跨越不同治疗领域。
经济影响自有其说服力。仅万艾可在2023年就创造了29亿美元收入。或许更具说服力的是GLP-1受体激动剂的近期故事。这类药物最初为2型糖尿病开发，却展现出意外的减重效果，最初被视为副作用。如今，像司美格鲁肽（semaglutide）这样的药物已彻底改变肥胖治疗，Wegovy（减肥适应症）和Ozempic（糖尿病适应症）成为家喻户晓的名字。观察到糖尿病患者显著减重的现象催生了一个全新的治疗类别——预计到2030年将成为1000亿美元市场。这是关注"脱靶"效应如何释放巨大治疗和商业潜力的完美例证。
拥抱观察力与培育偶然性
当施瓦布团队观察到帕金森病患者运动障碍改善时，他们选择了探索之路并改善了患者预后。这之所以发生，是因为患者正在接受共病治疗，而医疗团队密切关注着"脱靶"效应。这反过来帮助建立了一个系统，使真实世界观察能够影响研究。
那么，这些偶然性发现有什么共同点？
- 患者存在共病的真实世界环境
- 观察到"脱靶"效应并深入探究的研究人员和临床医生
- 愿意在新证据出现时调整方向的组织
不到10%的药物候选物能在临床试验中成功。这个数字几十年来变化不大，而复杂疾病对患者、支付方和医疗机构而言仍然难以治疗且成本高昂。如今，我们看到临床试验设计中纳入/排除标准日益严格，观察期也时间受限，目的是更快将药物推向市场并获得更干净的数据。由于聚焦主要终点，整合真实世界观察变得更为重要。
真实世界数据（RWD）提供了加速时间线和节省成本的机会，同时不损害灵活性。常见应用包括利用RWD指导临床研究设计、了解疾病经济负担，以及上市后分析药物依从性与竞争对手的比较。
这里存在一个悖论：我们拥有比以往更先进的工具，却未看到预期的突破率。2024年发表在《自然-计算科学》（Nature Computational Science）的分析发现，机器学习算法并未在药物发现中带来预期的飞跃式进步。
长期随访与真实世界数据整合
传统临床试验往往结束过早，无法捕捉新出现的益处，因此行业不得不进行调整。专为信号检测设计的长期随访（LTFU）研究、登记库和真实世界观察性研究可以将发现窗口远远扩展到初始受控环境之外。
现代数据分析在此变得 invaluable。如今相对普遍的做法是利用RWD识别药物的超说明书使用，以实现标签扩展。医疗利用模式可能显示急诊室就诊或专科预约减少。药房和医疗索赔以及电子健康记录可揭示药物使用的真实世界模式。更进一步，通过对临床试验参与者进行标记化并与索赔和电子健康记录等RWD源链接，我们可以将临床试验参与者的观察扩展到真实世界。这仍然是观察——如果你愿意说，是为偶然性做好准备——但经过深思熟虑的设计，其益处非常有前景。
设想如今如何用此类工具捕捉金刚烷胺发现。系统数据分析将揭示一群正在接受流感治疗且同时被诊断为帕金森病的患者亚群，对该亚群的分析可能显示帕金森病症状改善。信号将在数据集中浮现，使基于真实证据而非轶事报告的针对性后续试验成为可能。
迷幻剂疗法的机遇
迷幻剂研究为我们从头开始构建发现友好型系统提供了独特机遇，原因有三：这些化合物在多种适应症（抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍、成瘾、强迫症、进食障碍）中展现出前景，使其成为广泛评估的完美候选；患者持续报告超出目标症状的整体生活改善；益处往往随时间出现，有时在治疗后数月；个体反应差异显著，表明存在多种作用机制。
关键优势在于：迷幻剂疗法 already require comprehensive monitoring throughout the treatment journey and beyond（治疗全程及之后都需要全面监测）。与其增加负担，发现友好型设计只是将现有观察引导到系统化数据收集中，因此负担相对较小。
在急性治疗期间，治疗师和医疗监测员已因安全原因在场。添加对意外心理洞察或情绪突破的结构化记录只需极少额外努力。整合治疗环节（迷幻体验后的治疗会话）自然涉及患者描述生活中的变化——这已内置于流程中。系统化捕捉所有报告的变化，而不仅限于与主要适应症相关的变化，成为良好文档记录的问题，而非适应问题。
追踪参与者6-24个月或更长时间的长期登记库，可评估生活各领域改善：不仅是抑郁评分，还包括物质使用模式、关系质量、意义感和目标感、慢性疼痛水平和身体健康指标。许多迷幻剂研究 already include broad assessment batteries（已包含广泛的评估工具）。区别在于有意发现意外益处。
早期信号 already emerging（已开始浮现），常埋藏在次要终点数据或患者证言中。抑郁症试验显示焦虑改善程度可媲美主要结果。创伤后应激障碍治疗似乎影响问题性物质使用。成瘾治疗显示抑郁减轻。轶事报告描述慢性疼痛改善、睡眠更好、创造力增强、关系改善。
这些不应仅停留在轶事层面。在正确框架下，它们成为值得测试的假设。
对迷幻剂开发者的商业案例非常有说服力。捕获安全性和有效性数据的同一基础设施，只需边际额外成本就能捕获发现信号。潜在回报？通过适应症扩展大幅提高商业成功概率和专利寿命。
这也是患者中心承诺的有力证明——这一论点与日益关注整体结果而非症状清单的支付方产生共鸣。在多家公司追求相似化合物的竞争格局中，发现效率可提供决定性优势。
患者为北极星：结论
这里还存在超越方法论的伦理 imperative（必要性）。患者捐献时间、承担风险，常常长途跋涉参与临床试验。他们这样做是希望帮助自己和未来患者。我们欠他们对其体验的全面观察。因不在方案中而忽视意外益处不仅是科学浪费——更是对参与者贡献的不尊重。
那位注意到流感患者帕金森震颤改善的护士并未做任何革命性的事情。她只是关注了整个患者，而不仅限于正在治疗的适应症。这才是真正的以患者为中心，而非空谈。
研究人员甚至医生有时忘记，患者不会以整齐类别体验疾病。他们体验自己的生活——全部内容，全部同时，分阶段、在发作期，或有时根本不发作。抑郁不会礼貌地与慢性疼痛分离，焦虑不会与失眠分离，成瘾也不会与创伤分离。并非每种慢性病都24/7造成问题。许多患者经历隐性疾病和持续的精神压力。当我们设计仅关注孤立症状的试验时，我们并未看到患者。我们看到的是为更好反映已分割的医疗保健系统而方便划分的碎片。
患者应是我们的北极星，而非方案。方案应服务患者，而非相反。当患者告诉我们发生意外情况时，我们的回应不应是"这不是我们测量的内容"。而应是"请多告诉我"。
从这个角度看，偶然性根本不是关于运气。它是关于倾听患者并验证他们的体验。即使它们看似不重要。
在迷幻剂医学中，疗法即药物——体验、洞察、心理转变、整合工作。这意味着患者的完整体验就是数据。
或许最重要的是，我们承认每位临床医生都知道但系统常忘记的根本真理：愈合发生在我们无法总是预测的模式中，通过我们尚未完全理解的机制，在不符合我们方案的时间框架内。它是不可预测的，但这不意味着混乱：在许多情况下，它意味着机遇。
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