癌症非常规免疫疗法：机遇与挑战 - 创新药物

癌症非常规免疫疗法：机遇与挑战Unconventional Immunotherapies in Cancer: Opportunities and ...

环球医讯 / 创新药物来源：www.mdpi.com沙特阿拉伯 - 英语2025-08-13 16:17:20 - 阅读时长6分钟 - 2947字

本文系统探讨了非常规免疫疗法在癌症治疗中的创新应用，包括γδ T细胞、不变型自然杀伤T细胞(iNKT)、黏膜相关不变T细胞(MAIT)等非传统免疫细胞平台，以及双特异性抗体、溶瘤病毒等合成生物学技术。通过解析其MHC非依赖性识别、应激配体感知等独特免疫特征，提出了克服肿瘤微环境免疫抑制、细胞持久性不足等挑战的新型策略，并结合人工智能与代谢重编程技术展望了未来发展方向，为实体瘤治疗提供突破性解决方案。

摘要

常规免疫疗法如免疫检查点阻断和CAR-T细胞疗法在癌症治疗中取得革命性进展，但其疗效受限于肿瘤耐药性、抗原逃逸及T细胞耗竭等问题，尤其在实体瘤治疗中表现不足。非常规免疫疗法通过利用多样性免疫细胞亚群和合成生物制剂，为突破这些局限提供了新机遇。本综述聚焦γδ T细胞、iNKT细胞、MAIT细胞、工程化调节性T细胞及通用CAR平台等细胞疗法，以及双特异性抗体、细胞因子融合物和溶瘤病毒等生物制剂的应用。非常规平台具备MHC非依赖性、组织趋化性及连接先天与适应性免疫的能力，其工程化特性凸显出规模化、高效且成本可控的治疗潜力。针对功能异质性、免疫耗竭和肿瘤微环境抑制等转化挑战，本文提出代谢重编程、免疫遮蔽及人工智能患者分层等创新策略。这些进展将拓展癌症免疫疗法的边界，提升实体瘤治疗的可及性。

1. 引言

免疫疗法已重塑癌症治疗格局，以免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法的临床成功为标志。首个获批的CTLA-4抑制剂和PD-1阻断剂在多种癌症中表现出持久疗效，而CAR-T细胞在血液肿瘤中展现出治愈潜力，但对实体瘤疗效有限。免疫检查点抑制剂的有效性受限于肿瘤免疫逃逸、新生抗原缺乏及免疫毒性等问题，且"冷肿瘤"因缺乏肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)而对治疗无反应。提升冷肿瘤为"热肿瘤"的策略正在探索中。CAR-T疗法则受限于抗原异质性、T细胞功能障碍及制造复杂性等挑战。

2. 非传统细胞疗法

非常规T细胞作为具有特殊T细胞受体的淋巴细胞亚群，通过MHC非依赖性途径识别抗原。包括iNKT、γδ T细胞和MAIT细胞在内的这类细胞具有广泛的组织分布，特别是黏膜组织，能快速启动局部免疫应答。功能上，这些细胞兼具细胞毒性和细胞因子分泌能力（如IFN-γ和TNF-α），且因低同种异体反应性而降低移植物抗宿主病(GvHD)风险。基于γδ T细胞、iNKT细胞和NK细胞的通用型CAR平台通过基因编辑降低免疫原性，在临床试验中已展现出良好的安全性。

2.1 不变型自然杀伤T细胞(iNKT)

靶向GD2的CAR-iNKT细胞在神经母细胞瘤治疗中实现25%客观缓解率，IL-15分泌型CAR-iNKT细胞表现出增强的扩增能力。通过选择CD62L+细胞亚群和IL-12应用，可进一步优化疗效。

2.2 黏膜相关不变T细胞(MAIT)

MAIT细胞通过MR1识别微生物维生素B代谢产物，在肝癌、非小细胞肺癌等肿瘤中与抗PD-1疗法协同增强疗效。CXCR6+ MAIT细胞与抗PD-1治疗表现出协同作用。

2.3 γδ T细胞

γδ T细胞兼具适应性和先天免疫特性，通过识别磷抗原和应激配体发挥肿瘤免疫监视功能。Vγ9Vδ2亚群可靶向肿瘤细胞代谢异常，工程化CD16+ γδ T细胞在卵巢癌模型中显示出增强的细胞毒性。

2.4 双阴性T细胞与工程化调节性T细胞

双阴性T细胞通过TNFα-JAK1-ICAM-1轴清除白血病细胞，工程化调节性T细胞(CAR-Tregs)通过合成生物学工具增强体内稳定性和抑制功能，在自身免疫和移植领域展现应用前景。

3. 非传统生物制剂

双特异性、多特异性抗体、细胞因子融合物和溶瘤病毒等非传统生物制剂，通过模块化工程实现现成治疗应用。双特异性T细胞衔接剂(BiTE)通过连接CD3和肿瘤抗原实现T细胞重定向，三特异性抗体(TriTE)通过靶向T细胞受体、肿瘤抗原和NK激活剂扩展功能。溶瘤病毒通过肿瘤细胞裂解释放肿瘤抗原并递送免疫调节基因（如T-VEC携带GM-CSF基因）。