据宾夕法尼亚大学医学院和佩恩医学中心亚布拉姆森癌症中心的研究人员的一项研究，一种简单的膳食补充剂可能提供一种新的方法来增强CAR T细胞的功能。尽管这种方法需要在临床试验中进行评估，但早期研究在今天举行的第66届美国血液学会（ASH）年会和博览会上的一次新闻发布会上分享的结果表明，这可能是一种成本效益高的策略，以提高CAR T细胞的功能和抗癌能力。
CAR T细胞疗法是一种个性化治疗方案，由佩恩医学中心开创，该疗法重新编程患者的免疫细胞以杀死其癌细胞。“数千名患有血液癌症的患者已成功接受CAR T细胞疗法，但它仍然不适用于所有人，”共同第一作者、博士后研究员刘珊（Shan Liu, PhD）在ASH上介绍该研究时说，“我们采取了一种创新的方法来改进CAR T细胞疗法，通过饮食而不是进一步的基因工程来靶向T细胞。”
刘珊与Puneeth Guruprasad, PhD共同领导了这项研究，后者在宾夕法尼亚大学获得博士学位，目前是佩恩医学院的医学生。主要作者在共同资深作者马可·鲁埃拉（Marco Ruella, MD）、血液学-肿瘤学助理教授、细胞免疫治疗中心研究员和佩恩医学中心淋巴瘤项目科学主任，以及微生物学助理教授Maayan Levy, PhD的指导下工作。
CAR T细胞偏爱BHB作为燃料来源
首先，研究团队测试了几种不同饮食（包括生酮饮食、高纤维饮食、高脂肪饮食、高蛋白饮食、高胆固醇饮食和对照饮食）对CAR T细胞抗肿瘤能力的影响，使用的是弥漫性大B细胞淋巴瘤的小鼠模型。他们发现在接受生酮饮食的小鼠中，肿瘤控制和生存率有所改善，而其他饮食则没有这种效果。在随后的研究中，他们发现更高水平的β-羟基丁酸（BHB），一种肝脏在生酮饮食下产生的代谢物，是这一效应的关键介导者。
Levy团队的先前研究表明，BHB在实验室实验中强烈抑制结直肠肿瘤的生长。“我们的理论是，CAR T细胞更喜欢BHB作为燃料来源，而不是体内的标准糖类，如葡萄糖。因此，增加体内的BHB水平可以给CAR T细胞更多的能量来消灭癌细胞。”Puneeth Guruprasad, PhD说道，他是佩恩医学院的医学生。
患者样本和健康志愿者的转化研究
接下来，研究团队在标准饮食下的实验室人类癌症模型中测试了BHB补充剂与CAR T细胞疗法的结合；结果显示，在绝大多数小鼠中，癌症被完全消除，并导致更高的CAR T细胞扩增和激活。为了看看BHB，它在我们体内自然存在不同水平，是否在人类中有类似的效应，研究团队评估了最近接受CAR T细胞疗法的患者的血液样本，发现更高的BHB水平与患者更好的CAR T细胞扩增有关。他们还观察了服用BHB补充剂的健康志愿者的T细胞，发现暴露于BHB后正常T细胞的能量生成方式发生了类似的变化。
过去的研究已经探讨了饮食干预（如高纤维饮食）对多种癌症类型免疫治疗反应的影响，但本研究中BHB效应背后的机制似乎源自血液中的代谢变化，而不是像高纤维饮食那样通过肠道微生物组。
下一步和潜在影响
BHB补充剂能否改善对CAR T细胞疗法的反应正在佩恩医学中心亚布拉姆森癌症中心进行的一项I期临床试验中进行测试。“我们讨论的是一种相对便宜且毒性潜力低的干预措施，”Levy说，“如果临床试验数据证实有效，我很兴奋地想到，这样一种相对简单的方法可以与饮食干预或其他更传统的治疗方法结合，以增强抗癌效果。”
该临床试验由首席研究员Elise Chong, MD领导，她是血液学-肿瘤学助理教授，即将开始招募接受商用抗CD19 CAR T细胞疗法治疗的复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者。“作为一名医生和科学家，我与我的患者一样，对潜在的新策略感到兴奋，这些策略可以更好地治疗他们的癌症，”Ruella说，“然而，我们想强调的是，目前的研究仍处于初步阶段，除非有明确的临床证据，否则我们不会基于这项研究向患者提出任何饮食或补充建议。”
该研究部分由宾夕法尼亚大学-儿童医院微生物组核心资助。
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