膨胀显微镜使研究人员能够计数神经元之间的连接数量（紫色神经元上的绿色点）。暴露于β-淀粉样蛋白的神经元形成了更多的连接（SSB = 单突触扣结），而癌症药物eFT508可以减轻这种作用。图片来源：Kaiyu W /《转化精神病学》
伦敦国王学院的神经科学家已经确定了在阿尔茨海默病极早期阶段观察到的神经连接增强背后的机制。这项发表在《转化精神病学》上的研究还证明，一种癌症药物具有减少这种超连接性的潜力。
β-淀粉样蛋白如何驱动早期变化
研究表明，低水平的β-淀粉样蛋白可诱发超连接性，这种模式与轻度认知障碍患者大脑中观察到的变化非常相似。β-淀粉样蛋白被认为在阿尔茨海默病中起关键作用，它会在神经元周围形成斑块——即β-淀粉样蛋白的黏性团块。
这些新发现表明，仅低水平的β-淀粉样蛋白就足以引发与疾病相关的早期脑细胞连接方式的改变。
此前的研究发现，在阿尔茨海默病的最早期阶段，大脑中神经元之间的连接（突触）数量会增加，并且这些初始变化与患者的轻度认知障碍相关。轻度认知障碍是阿尔茨海默病早期阶段的特征，发生在广泛的细胞死亡和记忆丧失之前。
研究人员重构疾病轨迹
该研究的第一作者、伦敦国王学院精神病学、心理学与神经科学研究所的吴凯宇表示：“这项新研究的结果有助于形成一种关于阿尔茨海默病的新思路。疾病可能并非始于突触丢失，而是始于过多且组织不良的连接，同时伴随着蛋白质生产中微妙而有针对性的变化。”
“随着时间的推移，这种不稳定的状态可能使大脑回路更加脆弱，最终导致疾病后期阶段出现的突触功能障碍和认知能力下降。”
蛋白质网络与自我强化循环
这项新研究表明，低剂量的β-淀粉样蛋白在五天的时间内可以引起脑细胞之间的超连接性。该研究还确定了49种蛋白质水平的变化，包括其自身的前体，这些蛋白质共同作用在疾病早期增加了连接性。
“这表明该系统可能作为一个自我强化循环，其中β-淀粉样蛋白促进了导致更多β-淀粉样蛋白产生的条件，”吴凯宇解释道。
癌症药物显示出治疗潜力
由伦敦国王学院的卡尔·彼得·吉斯教授领导的同一研究小组之前的工作已经确定了一个药物靶点，可能能够改变与突触增加相关的蛋白质生产。该靶点——MAP激酶相互作用激酶（MNK）——也是临床许可药物eFT508的靶点，该药物目前正在癌症临床试验中使用。该药物此前未被用于研究或治疗阿尔茨海默病。
研究小组发现，eFT508阻止了由β-淀粉样蛋白暴露引起的连接性增加。他们还发现，该药物还能在β-淀粉样蛋白暴露后恢复70%的改变的蛋白质生产。
该论文的资深作者、伦敦国王学院IoPPN神经生物学教授卡尔·彼得·吉斯教授说：“我们的研究表明，一种有前景的药物可用于治疗轻度认知障碍和早期阿尔茨海默病中的记忆丧失。接下来，我们的发现需要先在合适的动物模型中得到验证，然后才能开始临床试验。”
阿尔茨海默病协会首席执行官米歇尔·戴森说：“这项研究增进了我们对早期阿尔茨海默病脑细胞变化的认识，并表明通过干预，我们或许能够在阿尔茨海默病发展过程中抵消其中一些变化。”
“值得注意的是，这是在动物细胞而非人类参与者中进行的非常早期阶段的工作，因此还需要更多的研究。但它表明，药物再利用是一条有前景的探索途径，如果我们想要终结痴呆症的破坏性——这种情况影响着英国约一百万人。”
“几十年来，癌症研究一直为痴呆症研究设定着可能的标杆。研究将战胜痴呆症，我们期待看到这项研究的进展。”
详细信息：
吴凯宇等人，低浓度β-淀粉样蛋白寡聚体诱导轻度认知障碍特征性的突触发生并改变从头蛋白质组，《转化精神病学》（2026）。DOI: 10.1038/s41398-026-03905-x
期刊信息：《转化精神病学》
供稿：伦敦国王学院
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