弗吉尼亚大学医学院的科学家们开发了一种大胆的新药物开发与发现方法，有望大幅加速新药的研发进程。
UVA的尼古拉·V·多克霍扬（Nikolay V. Dokholyan）博士及其同事开发了一套名为YuelDesign、YuelPocket和YuelBond的人工智能驱动工具套件，它们协同工作，将彻底改变新药的创造方式。核心工具YuelDesign采用一种名为扩散模型的前沿人工智能技术来设计新药分子，使其能够精确匹配蛋白质靶点，甚至能考虑到蛋白质在结合过程中发生的弯曲和形变。
配套工具YuelPocket能精准识别蛋白质上药物可以附着的位点，而YuelBond则确保所设计分子的化学键准确无误。整体而言，该方法有望改善新药的设计方式，并提高评估现有药物新用途的速度和效率。
“打个比方：其他方法试图为一把静止不动的锁设计一把钥匙，但在你的体内，这把锁一直在晃动和改变形状。我们的AI是在锁移动的同时设计钥匙，因此匹配度要真实得多，”UVA神经病学系的多克霍扬说道。“这对于癌症、神经系统疾病以及其他许多疾病患者来说，可能会带来真正的改变，因为我们迫切需要针对这些‘摇摆不定’的蛋白质的更好药物，但却屡屡碰壁。”
药物开发的陷阱
开发一种新药的平均成本估计已达到或超过26亿美元，而近90%的新药在进入人体试验阶段时以失败告终。这在很大程度上是由于难以预测药物分子如何与体内靶点相互作用或结合。如果分子未能精确结合在正确的位置，药物将无法发挥作用，或者可能产生不希望的、有害的副作用。
人工智能已帮助解决这一问题，极大地加速了药物设计，但多克霍扬的工作将其提升到了一个新的水平。他的YuelDesign克服了现有方案的局限性，它将蛋白质视为灵活的动态结构（而非其他方法所使用的刚性、冻结的快照）来设计药物分子。这一点至关重要，因为蛋白质在药物结合时通常会改变形状，这种现象被称为“诱导契合”。忽视这种灵活性可能导致药物在电脑屏幕上看起来很有前景，但在现实中却以失败告终。
多克霍扬和他的团队特意设计了YuelDesign来克服这一问题。利用先进的AI“扩散模型”，该技术同时生成蛋白质口袋结构以及能够嵌入其中的小分子——即打开锁的钥匙——使得两者在设计过程中能够相互适应。
配套工具YuelPocket使用图神经网络来精确识别药物应在蛋白质上的哪个位置结合，即使是在来自现有工具（如AlphaFold）的预测蛋白质结构上也是如此。“大多数现有AI工具将蛋白质视为一座冻结的雕像，但生物学的运作方式并非如此。我们的方法让蛋白质和候选药物在设计过程中共同进化，就像它们在体内一样，”研究员王建（Jian Wang）博士说。“我们证明，例如，当为一种名为CDK2的知名癌症相关蛋白质设计分子时，只有YuelDesign能够捕捉到药物结合时发生的关键结构变化。”
研究人员在一篇概述其YuelPocket测试的新科学论文中指出，绘制蛋白质口袋图对于“现代开发的几乎每个方面”都至关重要。这些令人鼓舞的结果让多克霍扬相信，这项技术可以降低药物开发成本，提高新药候选药物的成功率，并加速新疗法和治愈方法到达患者手中的速度。（将实验室发现快速转化为惠及患者的药物，是UVA新成立的保罗和黛安·曼宁生物技术研究所的首要使命。）
“我们的最终目标是让药物发现更快、更便宜、更有可能成功，这样有前景的治疗方法就能更快地到达患者手中，”多克霍扬说，他补充说，他希望将新工具交到科学家手中，从而“民主化”药物发现。“我们已经将所有工具免费提供给科学界。我们希望世界各地的研究人员都能利用它们来攻克对他们患者最重要的疾病。”
研究成果发表
多克霍扬及其团队已在科学期刊《PNAS》、《JCIM》和《Science Advances》上发表了描述这些工具开发与结果的论文。研究团队包括王建、张东岩（Dong Yan Zhang）、Shreshty Budakoti和多克霍扬。科学家们在此项工作中没有经济利益。
该研究得到了美国国立卫生研究院（资助号1R35 GM134864）、美国国家科学基金会（资助号2210963）、哈克生命科学研究所和帕桑基金会的支持。
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