超过一个世纪前，阿洛伊斯·阿尔茨海默注意到了脑脂肪的异常变化，他将其描述为"脂质颗粒"，同时还观察到淀粉样β蛋白(淀粉样蛋白)斑块和tau蛋白缠结的积累。这些观察结果导致了阿尔茨海默病及相关痴呆症的识别。自那以后，大多数阿尔茨海默病研究集中在淀粉样蛋白和tau蛋白上，而脑脂质异常则受到的关注少得多。
德克萨斯大学圣安东尼奥分校(University of Texas at San Antonio)的学术医疗中心UT Health San Antonio与加州大学欧文分校(University of California at Irvine)的最新研究表明，脑脂肪(即脂质)的变化在阿尔茨海默病的发展和进展中起着重要作用。脂质失衡会影响淀粉样蛋白的积累方式，而调节脂质代谢的某些基因与阿尔茨海默病风险相关。
"大脑是一个独特的器官，"德克萨斯大学圣安东尼奥分校朗医学院(UT San Antonio's Long School of Medicine)细胞与整合生理学系助理教授、该研究的共同负责人胡安·巴勃罗·帕拉维西尼(Juan Pablo Palavicini)博士说。
"与大多数富含蛋白质的其他器官不同，大脑干重的一半以上由各种脂质组成，包括胆固醇、磷脂和鞘脂。在阿尔茨海默病中，我们看到这些脂质发生了大规模紊乱，然而大多数研究只关注基因和蛋白质。"
这项发表在《自然通讯》(Nature Communications)杂志上的研究揭示了大脑的免疫细胞——小胶质细胞——如何控制这些脂质变化。根据小胶质细胞被操纵的方式，它们既可以有助于维持平衡，也可以加剧疾病。
该研究由帕拉维西尼和医学系教授韩显霖(Xianlin Han)博士共同领导，两人都是萨姆和安·巴什波长寿与衰老研究学院(Sam and Ann Barshop Institute for Longevity and Aging Studies)的研究员。
测试小胶质细胞的作用
科学家们利用阿尔茨海默病的小鼠模型测试了两种去除小胶质细胞的方法。一种方法是用一种几乎消除所有小胶质细胞的药物处理小鼠，另一种方法是使用缺乏小胶质细胞的转基因小鼠。这些策略使研究人员能够将由小胶质细胞引起的效果与由其他脑细胞引起的效果分离开来。
"我们想要了解哪些细胞在驱动这些脂质变化，"帕拉维西尼说。"有些脂质上升，有些下降，但哪些细胞类型负责？通过去除小胶质细胞，我们可以看到哪些变化依赖于它们，哪些不依赖。"
研究团队将小鼠研究结果与患有和不患有阿尔茨海默病的人的死后脑样本进行了比较。
他们发现淀粉样蛋白的积累显著改变了脑脂质模式。两组脂质尤为突出：与炎症和氧化应激相关的溶血磷脂(包括LPC和LPE)，以及帮助调节细胞"回收中心"(称为溶酶体)的双(单酰基甘油)磷酸盐(BMP)。
研究团队发现，含有花生四烯酸(AA-BMP)的BMP形式在淀粉样斑块附近积累，而长期去除小胶质细胞可以防止AA-BMP的积累，表明小胶质细胞驱动了这些变化。
"BMP在大脑中仍不太被理解，"帕拉维西尼说。"它在溶酶体中形成亚结构，吸引蛋白质来分解受损的脂质。没有小胶质细胞，AA-BMP水平会下降，这可能会干扰大脑的清理过程。"
前颗粒蛋白的关键作用
由小胶质细胞和神经元共同产生的蛋白质前颗粒蛋白(progranulin)，在研究中被发现是一种关键的脂质调节因子。前颗粒蛋白水平在阿尔茨海默病条件下上升，并与AA-BMP的积累密切相关。去除小胶质细胞降低了斑块附近的前颗粒蛋白和AA-BMP水平，表明小胶质细胞的前颗粒蛋白有助于调节脂质平衡。
"在阿尔茨海默病的大脑中，与其降低BMP，维持或支持其水平可能更为重要，"帕拉维西尼说。"前颗粒蛋白有助于维持这种脂质并保护神经元。提高前颗粒蛋白的疗法可能潜在地恢复平衡并支持大脑健康。"
其他脑细胞的影响
并非所有脂质都受小胶质细胞控制。LPC和LPE水平主要受星形胶质细胞和神经元的影响。LPC的积累与星形胶质细胞活化和酶活性有关，而LPE的增加则与氧化应激和削弱的抗氧化防御有关。
"尽管我们假设小胶质细胞在驱动这些炎症性脂质的积累，但实际上却是包括星形胶质细胞在内的其他细胞类型，"帕拉维西尼说。"这种区分有助于我们了解哪些细胞是治疗的靶点，并显示了阿尔茨海默病中脂质调节的复杂性。"
小胶质细胞保护髓鞘和神经元
研究表明，小胶质细胞还有助于维持髓鞘，这是围绕神经元的保护性涂层。在淀粉样蛋白应激下，通过基因手段去除小胶质细胞会减少与髓鞘相关的脂质。
"小胶质细胞正在帮助神经元，如果你去除它们，神经元似乎会经历更多的氧化应激，"帕拉维西尼说。"这就是为什么当小胶质细胞消失时，一些脂质水平会上升。在大多数情况下，去除小胶质细胞是有害的，这虽然有些出乎意料，但揭示了它们对脑脂质代谢的重要性。"
对阿尔茨海默病的更完整认识
这项研究表明，阿尔茨海默病不仅仅涉及淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结。它还涉及紊乱的脂质平衡，其中小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元各自扮演着不同的角色。小胶质细胞维持像BMP这样的保护性脂质并支持髓鞘，而星形胶质细胞和神经元则驱动其他变化，包括溶血磷脂的积累和氧化应激。
"了解哪些细胞调节哪些脂质，为更精确的治疗打开了大门，"帕拉维西尼说。"通过同时针对脂质平衡以及淀粉样蛋白和tau蛋白，我们可以开发出更好的策略来保护神经元，并可能减缓或预防阿尔茨海默病。"
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