从零开始研发一种新药是一个成本极高且碳排放密集的过程。平均而言，将一种药物推向市场会产生20,000至60,000吨二氧化碳，制药行业每花费100万美元就产生48.55吨二氧化碳当量——比汽车行业高出50%以上。
这些数字不仅源于复杂的实验室流程和临床试验，还源于高失败率。大约75%的候选药物由于安全或有效性问题从未到达患者手中。结果是，这一系统在财务、临床和环境方面都不可持续。
在利物浦举行的2025年欧洲实验室研究与创新集团（ELRIG）会议上，《药物发现新闻》（DDN）采访了Ignota Labs的联合创始人Jordan Lane和Layla Hosseini-Gerami，探讨该公司如何利用人工智能（AI）来重振先前失败的药物，降低失败风险，并显著减少制药行业的环境足迹。通过专注于已经显示出前景的药物，Ignota Labs旨在加速开发时间线，提高安全性，并将碳排放比传统药物发现减少高达80%。
理解药物失败
Lane表示，为了实现重振搁置药物的目标，Ignota Labs团队首先专注于深入理解药物安全问题。"我们使用AI来绘制所发生事件的机制路径及其原因。如果我们能理解它，我们就能知道药物分子中需要改变什么。然后我们可以购买或与药物持有者合作，开发新的临床候选药物，尽快将其重新推向临床。"
这种方法的一个典型例子来自Ignota Labs最近对厄洛替尼（erlotinib）和吉非替尼（gefitinib）的研究，这两种药物用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。这两种药物都有效，但以肝毒性风险而闻名。
虽然在新研究之前，厄洛替尼的毒性机制已部分被理解，但吉非替尼的机制在20多年里一直不明确。利用其AI平台SAFEPATH，Ignota Labs能够确认厄洛替尼的机制，该机制涉及抑制一种名为UGT-1A（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1-1）的酶。这种酶通常帮助在肝脏中分解某些药物，因此其抑制可能导致危险的药物相互作用和肝损伤。
对于吉非替尼，SAFEPATH预测了一个先前未知的毒性机制，涉及PRKD1（蛋白激酶D1）和PRKD3，这些酶调节鞘脂代谢，这一过程对肝细胞健康至关重要。实验验证确认了计算结果，表明抑制PRKD1和PRKD3会导致剂量依赖性肝损伤。
进一步分析揭示了患者间酶活性的变异性是解释为什么某些人出现肝毒性而其他人能耐受治疗的关键因素。这些结果为基于分子或代谢谱的剂量定制提供了机制基础，从而实现更安全、更精确的治疗。
选择合适的候选药物
Lane解释说，Ignota寻找那些已有强有力证据支持其有效性的药物候选者，且商业机会仍然可行。"如果一种药物在2期临床试验中遇到问题，将其重新投入开发可能会使我们落后其他领先药物数年。如果我们认为无法切实改变其特性，那么不幸的是，它就不是候选药物，"他说。除了这些考虑因素外，该平台对药物类型或疾病领域基本上是无偏见的——关键要求是他们的技术能够识别出可信的机制信号以进行调查和行动。
为了支持他们识别最适合药物重振的候选者，该公司开发了一个名为RADAR的内部系统，这是一种代理研究工具，可扫描全球数据集、科学文献和内部生物信息学信号。Hosseini-Gerami解释说，该工具"编译一份详细报告，总结药物失败原因、不良事件、作用机制、靶点参与和商业潜力。"
一旦他们找到具有经验证机制假设的合适药物，Ignota的策略就是优化分子并将其重新推向临床，通常比从头开始的项目快数年。因为早期开发工作——如药理学、配方，有时甚至是1期或2期数据——已经存在，财务和环境成本远低于新的发现工作。
重振有前景的药物候选者
该策略已经应用于Ignota的多个活跃项目。10月，Ignota Labs从Kronos Bio收购了几项资产，包括一种名为istisociclib的CDK9（细胞周期蛋白依赖性激酶9）抑制剂和两种SYK（脾酪氨酸激酶）抑制剂，entospletinib和lanraplenib。
Kronos在一项针对铂类耐药卵巢癌患者的1/2期临床试验因神经毒性迹象而终止后，停止了istisociclib的开发。然而，CDK9仍然是一个极具前景的靶点，具有优异的激酶选择性和口服生物利用度。Ignota的方法侧重于减少脑部渗透和优化药代动力学，旨在保持抗癌疗效的同时避免中枢神经系统副作用。
这些药物原本具有强大的商业潜力才能达到它们所处的阶段……如果我们现在找到了安全有效的方法来重振它们，进一步投资是有意义的。
– Ignota Labs的Jordan Lane
该公司还在推进entospletinib和lanraplenib，这两种药物都会干扰免疫细胞信号传导。这些候选药物最初是为B细胞恶性肿瘤和自身免疫疾病开发的。Entospletinib已进展到针对复发或难治性血液恶性肿瘤（包括慢性淋巴细胞白血病[CLL]）的2期临床试验。然而，74%的患者经历了3级或更严重的不良事件，导致近五分之一的参与者终止治疗。尽管存在这些挫折，它仍然表明entospletinib可以帮助克服CLL对当前治疗的耐药性，可能使多达30%不再对标准治疗有反应的患者受益。
Lanraplenib被认为是一种第二代SYK抑制剂，具有增强的药代动力学特性。Lanraplenib已用于多种自身免疫疾病的临床试验，包括狼疮膜性肾病和干燥综合征。Ignota现在正在优化这种抑制剂，以在另一种自身免疫疾病——免疫性血小板减少症中实现同类最佳疗效，同时避免当前治疗中观察到的毒性。"这些药物原本具有强大的商业潜力才能达到它们所处的阶段，"Lane指出。"如果我们现在找到了安全有效的方法来重振它们，进一步投资是有意义的。"
平衡的观点
虽然AI提供了强大的工具，但它也有自己的环境足迹。训练大型语言模型会排放100-500吨二氧化碳，而像ChatGPT这样的系统的日常查询每次消耗30-50毫升水——大规模来看足以影响100万人的年度饮用水供应。尽管如此，Ignota Labs强调，从重振失败药物中节省的碳排放远超过AI的足迹，减少了重复试验、浪费材料和传统药物发现中的大量能源消耗。
大多数初创公司专注于创造全新的药物，然而，Ignota选择专注于优化他人留下的现有候选药物。通过使失败的药物重获新生，该公司不仅揭示了这些分子未开发的治疗潜力，还显著减少了与传统药物发现相关的时间、成本和环境影响。
作者简介
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Bree Foster博士
Bree Foster是《药物发现新闻》的科学作家，在《技术网络》、《药物发现新闻》和其他科学营销机构拥有超过2年的经验。她拥有利物浦大学比较和功能基因组学博士学位，并热衷于为科学创作引人入胜的故事。
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