新研究发现，酶谷氨酸脱氢酶1（GLUD1）是治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的新靶点。在DMD小鼠模型中，研究人员证明抑制GLUD1可以显著增强肌肉力量和协调性，表明治疗方向可能从仅仅管理症状转向恢复肌肉功能。这项发表于Elsevier旗下的《美国病理学杂志》的突破性研究表明，基于肌肉谷氨酸利用的途径为DMD治疗提供了一个有前景且可行的路径，解决了临床未满足的需求。
肌营养不良症是一组遗传性肌肉退化疾病，导致进行性肌肉萎缩。DMD是其中最常见且最严重的类型，全球每3,500-5,000个新生男性中就有1个受到影响。由于肌营养不良蛋白基因的缺陷，导致肌肉纤维破坏和慢性肌肉退化和再生波动。这导致炎性细胞积聚、纤维化和肌肉前体细胞功能障碍，最终导致肌肉质量和功能的丧失。DMD的治疗方法主要集中在通过糖皮质激素治疗来缓解症状。
“我们先前证明，在急性损伤、缺血和衰老模型中，药理学和遗传学抑制GLUD1（一种将L-谷氨酸转化为α-酮戊二酸并可逆转化的酶）在巨噬细胞（一种免疫细胞）中显著增强了肌肉再生和功能恢复。鉴于DMD缺乏明确的治愈方法和当前疗法的有限有效性，主要旨在减缓疾病进展和提高生活质量，我们渴望研究靶向GLUD1是否能为这种疾病提供新的治疗见解。”
研究人员使用GLUD1抑制剂R162调查了靶向谷氨酸代谢在DMD中的治疗潜力。在DMD小鼠模型（mdx小鼠）中，系统性R162治疗显著增强了肌肉力量和协调性。
共同首席研究员Emanuele Berardi博士解释说：“这种功能恢复与减少的肌肉损伤、增强的卫星细胞成肌潜力以及神经肌肉接头（NMJ）结构和功能的恢复有关。有趣的是，尽管单独抑制巨噬细胞中的GLUD1促进了卫星细胞的激活，但不足以恢复肌肉功能，突显了巨噬细胞在肌肉再生中的重要但非独立作用。我们进一步证明，巨噬细胞对于介导R162的全部治疗效果至关重要，特别是在支持NMJ重塑方面。”
共同研究者Andreia Pereira-Nunes博士补充说：“从机制上讲，R162治疗重新编程了肌营养不良肌肉中的谷氨酸代谢，提高了局部谷氨酸的可用性，从而增强了NMJ形态重组并恢复了乙酰胆碱水平。重要的是，该治疗耐受性良好，对体重、食物摄入或行为没有不良影响。”
这项研究介绍了一种新的非类固醇治疗方法，不直接针对DMD的遗传缺陷，而是通过代谢重编程增强神经肌肉功能。R162在增强肌肉前体细胞（卫星细胞）功能和神经传递方面的双重治疗作用，为改善患者预后提供了一种有前景且可能可转化的方法，特别是考虑到其在DMD研究中使用的肌营养不良小鼠中的有效性和安全性。
共同研究者Ummi Ammarah博士总结说：“我们的结果首次提供了概念验证，即代谢药物可以有效地用于治疗肌营养不良症，提供了一种绕过遗传缺陷并修改非肌肉相关功能的新策略。”
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