结肠癌仍然是全球主要的健康问题之一，是全球第三大常见癌症，也是导致癌症死亡的主要原因之一。治疗结肠癌的一个关键挑战在于癌干细胞的存在。尽管这类细胞数量通常较少，但它们具有驱动肿瘤生长、抵抗标准治疗并常常导致复发的能力。它们通过“干性”实现这一过程，干性是一种使细胞能够自我更新并分化为其他细胞类型的特性。因此，了解如何在分子水平上控制干性，对于开发有效的结肠癌疗法至关重要。
在过去二十年中，研究人员已经识别出多个在结肠发育和结肠癌进展中起作用的关键分子。其中包括CDX1和CDX2，这两种同源盒转录因子有助于建立和维持肠道上皮细胞的身份。另一个例子是蛋白质β-catenin，它是一个公认的结肠癌驱动因子，其失调可导致细胞无控制地增殖。尽管先前的研究表明CDX1和CDX2可以抑制肿瘤生长，但它们如何对抗β-catenin并抑制干性的具体机制仍 largely 不清楚。
现在，日本福井大学医学院药理学系教授青木浩二（Koji Aoki）领导的研究团队，包括该校的博士后研究员新田明（Akari Nitta）和五十嵐あゆみ（Ayumi Igarashi），提供了新的见解。谈到这项研究的动机，青木教授表示：“我们希望了解结肠癌进展背后的转录机制，以及调控结肠癌分化和干性的机制。”
他们的论文发表在2025年5月21日出版的《Cell Death & Disease》杂志第16卷中，揭示了CDX1和CDX2如何干扰β-catenin并影响维持结肠癌细胞干性的基因表达通路。
研究团队使用基因工程小鼠模型、人类结肠癌细胞系和类器官培养系统，分析了CDX1/2缺失或过表达对肿瘤行为的影响。他们发现，在小鼠中完全缺失CDX1，或CDX1与CDX2共同缺失，会导致肿瘤更具侵袭性。这些肿瘤表现出LGR5和CD44两个与癌症干性密切相关的基因的高表达，并更具侵袭性。当研究人员将CDX1或CDX2重新引入癌细胞时，这些干性相关基因的表达显著下降，表明CDX1/2具有抑制作用。
为了理解其背后的分子机制，团队深入研究了CDX1/2如何影响基因表达。他们观察到CDX1/2结合在LGR5基因起始点下游的一个特定区域，这个区域也受到β-catenin的靶向。令人惊讶的是，尽管CDX1/2促进了通常与活跃基因表达相关的开放染色质结构，它们仍显著减少了LGR5起始位点周围的RNA聚合酶II（Pol II）、DRB敏感因子（DSIF）和RNA聚合酶II相关因子1（PAF1）等关键转录组分的存在。这些蛋白对DNA转录及其调控至关重要。
通过进一步的实验和分析，研究人员发现CDX1/2通过其功能性的同源结构域直接干扰了β-catenin组装包含DSIF和PAF1的Pol II复合体的能力。这种抑制作用是由于CDX1/2阻止了β-catenin与这些转录因子的直接相互作用所致。因此，CDX1/2有效地切断了LGR5表达和癌症干性促进所需的“供应链”。
青木教授指出，识别DSIF和PAF1在结肠癌中的作用是本研究的关键发现之一。“我们的结果表明，DSIF和PAF1复合物作为转录平台，整合并传递肿瘤抑制和致癌信号，控制结肠癌干性相关基因的表达，”他解释道。这使DSIF和PAF1复合物成为结肠癌病理生理学中的核心参与者，也使其成为未来药物开发的潜在治疗靶点。
靶向调控干性的基因和蛋白质可能成为新型癌症疗法的基石，但还需要更多研究来理解和利用这些复杂的细胞过程。“对干性相关转录机制的进一步研究将有助于开发更有效的结肠癌治疗药物，”青木教授总结道。
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