TP53突变对慢性淋巴细胞白血病等疾病的预后有显著影响，但其作用可能因多种因素而异。
TP53突变在癌症的发展和治疗反应中起着关键作用，但一项新近的综述指出，必须将这些突变放在塑造其效应的遗传和环境因素网络中进行解读。
综述强调了过去对TP53的研究如何影响科学家对癌症和其他多种疾病的认知。该综述发表在《Journal of Internal Medicine》上。
在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中，TP53自1990年代初以来一直是研究的重要对象。作者指出，在过去40年中，TP53已被广泛研究，相关文章超过12万篇。尽管TP53突变的作用可能因情况而异，但作者表示，该肿瘤抑制基因在癌症中的重要性是毋庸置疑的。
作者写道：“第一个无可争议的事实是TP53在人类癌症中的高突变频率，通常表现为该基因编码区的遗传修饰，导致表达出失活的p53蛋白。”
在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中，TP53自1990年代初以来一直是研究的重要对象。在1993年的一项研究中，研究人员发现TP53突变与药物耐药性和不良临床结果有关。后续研究进一步证实了TP53作为CLL的重要预后标志物以及对化疗耐药反应的指示作用。
研究人员指出：“新型靶向药物的引入极大地改变了CLL患者的临床进程，他们现在能够获得在化疗免疫治疗时代从未观察到的疗效。”
他们表示，在CLL的诊断和治疗计划中，TP53突变检测和17p缺失已成为“不可或缺”的一部分。同样，TP53在急性髓系白血病（AML）中也是一个重要的预后指标。
作者引用欧洲白血病网和美国国家综合癌症网络的指南指出：“即使对p53突变的AML患者进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）也无法提供持久的治疗选择。”
不过，作者补充说，TP53似乎在某些非肿瘤性遗传综合征中也起着关键作用，包括Shwachman-Diamond综合征（SDS）。他们指出，SDS患者常常发展为骨髓恶性肿瘤，而这些肿瘤与体细胞TP53突变有关。这种联系解释了SDS患者在发展为骨髓恶性肿瘤后的不良预后。
尽管对TP53突变的研究取得了诸多新进展，科学家们仍有许多未知之处。特别是，关于p53调控的各种信号通路仍存在关键问题。研究作者认为，回答这些问题需要更全面的视角。
他们表示：“要理解p53难以捉摸的肿瘤抑制功能，我们必须超越过时的‘一个基因、一个蛋白、一个功能’模型，采用多层次的系统生物学视角。”
他们指出，p53可以通过选择性剪接产生多种异构体，而这些异构体对细胞具有不同的调节作用。此外，翻译后修饰也“微调”了p53的功能。
此外，作者表示TP53突变还受到个体遗传背景的影响。
他们写道：“在肿瘤中，共发生的突变、表观遗传修饰和DNA修复缺陷等因素都会影响TP53突变如何驱动恶性肿瘤的发展。”
作者还指出，p53与信号通路和肿瘤微环境相互作用，种族和年龄也可能影响TP53的功能。饮食、吸烟状况以及父母暴露带来的表观遗传因素也会影响TP53相关通路。简而言之，他们表示，尽管科学家对TP53的总体认知在不断加深，临床医生也需要理解TP53特征在个体病例中的作用。
他们总结道：“每种p53变体都在塑造其对癌症进展和治疗反应影响的遗传和环境因素复杂网络中发挥作用。”
参考文献
- Baliakas P, Soussi T. The TP53 tumor suppressor gene: From molecular biology to clinical investigations. J Intern Med. 2025;298(2):78-96. doi:10.1111/joim.20106
- elRouby S, Thomas A, Costin D, et al. p53 gene mutation in B-cell chronic lymphocytic leukemia is associated with drug resistance and is independent of MDR1/MDR3 gene expression. Blood. 1993;82(11):3452-3459.
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