关键要点：
- 编码λ干扰素的信使RNA药物ETH47在健康个体中总体安全。
- 一项2a期试验正在评估鼻内ETH47与安慰剂对成人哮喘患者的疗效。
在健康个体中，经鼻递送的信使RNA疗法使鼻腔黏膜液中的λ干扰素浓度达到或超过预测治疗范围，支持其作为预防哮喘急性发作的候选疗法。
伊瑟里斯公司（Ethris）开发的编码λ干扰素的信使RNA（mRNA）药物ETH47的相关结果在欧洲呼吸学会国际大会上公布。
伊瑟里斯公司首席医疗官托马斯·H·兰格尼克尔博士（Thomas H. Langenickel, MD, PhD）在报告中指出，λ干扰素在哮喘患者体内调节异常，但对黏膜抗病毒免疫和宿主防御至关重要。
在1期ETH47-101试验中，兰格尼克尔及其同事评估了40名健康个体，他们接受五种剂量之一的ETH47鼻喷剂或安慰剂，以了解该药物在人体中的安全性和靶点结合效果。
根据报告，给药剂量依次为0.0072毫克、0.036毫克、0.175毫克、0.7毫克和1.4毫克。每个剂量组中，六人接受ETH47，两人接受安慰剂。
十名受试者出现治疗相关不良事件，包括0.0072毫克组1人、0.175毫克组1人、0.7毫克组4人、1.4毫克组2人以及安慰剂组2人。
在总人群中，仅一人出现药物相关不良事件，且属于安慰剂组。
报告显示，所有组别均未出现严重不良事件、严重治疗相关不良事件、导致停药的不良事件或致死性不良事件。
除不良事件外，研究人员还评估了生命体征、体格检查、心电图、生物化学、血液学、凝血功能、趋化因子、细胞因子、尿液分析和抗聚乙二醇腺苷脱氨酶，但未观察到这些指标的任何变化或趋势。
通过分析鼻腔黏膜液中的λ干扰素浓度以评估靶点结合效果，报告揭示该浓度随剂量变化而变化。值得注意的是，0.036毫克和0.175毫克ETH47组的λ干扰素浓度处于预测治疗范围内，而两个最高剂量组的浓度则超出此范围。
研究人员还收集了血清中mRNA、脂质纳米颗粒（LNP）和λ干扰素的测量数据以检查生物利用度，发现这些药物成分无系统性生物利用度。
报告指出，该研究的下一步是一项双盲、随机、安慰剂对照的2a期鼻病毒挑战试验，将在50名接受稳定维持治疗（使用ICS或ICS联合LABA）且对RV-A16血清检测阴性的哮喘成人中评估鼻内ETH47与安慰剂的疗效。
Healio采访了兰格尼克尔博士，深入了解ETH47、1期研究结果及2a期试验进展。
Healio：是什么促使ETH47及本研究的开发？
兰格尼克尔： ETH47的开发源于哮喘护理中关键的未满足医疗需求。病毒感染是哮喘急性发作的主要诱因，约占急性哮喘发作的80%。这给患者和医疗系统带来巨大负担，重度哮喘及急性发作患者的年度医疗支出约为轻度哮喘患者的七倍。
当前哮喘治疗侧重于控制炎症或缓解症状，但未解决引发多数急性发作的病毒诱因。研究表明，哮喘患者存在功能失调的λ干扰素反应，导致接触呼吸道病毒时病毒载量更高、症状更重且肺功能下降。
ETH47专为填补这一治疗空白而设计，其靶向上游病毒诱因而非仅管理下游炎症反应。ETH47是一种脂质纳米颗粒（LNP）配方的编码λ干扰素的mRNA药物，λ干扰素是气道等黏膜表面上皮宿主防御的关键细胞因子。它通过鼻内递送在主要病毒入口处提供局部保护。
Healio：研究结果是否有任何意外或令人惊讶之处？
兰格尼克尔： 据我们所知，本研究首次证明鼻内递送的mRNA疗法可产生剂量依赖性的靶蛋白表达，进而实现预期靶点结合效果，这体现在鼻上皮中干扰素刺激基因的剂量依赖性上调。
此外，我们确认鼻内给药后，血液中未出现mRNA、λ干扰素蛋白或脂质纳米颗粒组分的相关系统性暴露。这一发现已在临床前研究中观察到，现于临床环境中得到证实，表明ETH47精准作用于所需部位——呼吸道。这尤其令人鼓舞，因为它有力验证了我们的稳定化非免疫原性（SNIM）RNA和稳定纳米颗粒（SNaP LNP）平台能够递送靶向呼吸道治疗，且不会引发系统性暴露相关的副作用。
Healio：您能否简要阐述这些发现对日常临床医生的影响？
兰格尼克尔： ETH47代表了哮喘管理的范式转变。目前，临床医生使用非特异性及特异性抗炎治疗和支气管扩张剂。这些疗法疗效显著，但未解决急性发作的病毒诱因。ETH47有望从源头上预防哮喘急性发作。
基于ETH47与病毒及突变无关的作用机制，它可能提供广泛保护，抵御150多种鼻病毒类型及其他与哮喘急性发作相关的呼吸道病毒。因此，ETH47可能成为首个专为预防高达80%哮喘发作的病毒诱因而设计的干预措施。
此外，ETH47在首项临床试验中已证明非常安全且耐受性良好，无任何提示局部或系统性先天免疫激活的不良事件，如鼻塞、流涕或体温升高。这种卓越的安全性，结合鼻内给药途径便于患者自行给药，极有可能获得患者的广泛接受。
Healio：未来研究将有何不同？鼻内ETH47开发下一步是什么？
兰格尼克尔： 伊瑟里斯公司已将ETH47推进至2a期开发阶段，首位患者于8月接受给药。2a期试验是一项针对轻中度哮喘患者的鼻病毒挑战试验。该试验将探究ETH47治疗能否预防哮喘症状恶化、降低鼻腔和肺部病毒载量，并阻止病毒感染后的肺功能下降。这种研究设计尤为创新，因为受控鼻病毒挑战模型使我们能在受控条件下直接评估ETH47是否能预防病毒触发的哮喘症状，为药物预期作用机制提供强有力的概念验证。
除ETH47本身的临床开发外，我们还欣喜地将mRNA/LNP喷雾干燥技术的进展转化为ETH47的干粉制剂。此外，我们计划利用ETH47展现出的生物活性和卓越安全性开发鼻内mRNA疫苗。喷雾干燥制剂和鼻内疫苗的开发均获得流行病防范创新联盟的资助。
我们还欣喜地看到，现已在临床上验证的SNIM RNA/SNaP LNP平台正吸引业界和学术界的广泛兴趣。为促进该平台向潜在合作方的广泛可用性，我们与赛默飞世尔科技和赢创工业集团建立了战略合作，利用合作伙伴的端到端非GMP及GMP生产和放大能力。
此外，我们正进一步探索利用创新差异化SNIM RNA和SNaP LNP平台开发mRNA药物的更广泛治疗潜力。这包括前述的鼻内疫苗开发，以及针对呼吸系统疾病、传染病和肌肉骨骼及神经科学治疗领域的再生医学适应症的其他mRNA疗法。
更多信息：
托马斯·H·兰格尼克尔博士（Thomas H. Langenickel, MD, PhD）可通过bd@ethris.com联系。
来源与披露
来源： 兰格尼克尔T等。摘要#52657：ETH47是一种预防哮喘急性发作的新型mRNA候选药物。在欧洲呼吸学会国际大会（2025年9月27日-10月1日，阿姆斯特丹）上发表。
披露： 兰格尼克尔报告称，其为ETH47开发者伊瑟里斯有限责任公司（Ethris GmbH）的全职员工，并受益于公司员工持股计划。
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