蛋白质并非静止不动的雕塑。它们会扭曲、弯曲，有时甚至展开——这些动态变化对于理解其功能至关重要。一些蛋白质，如酶，会像蛤蜊壳一样打开以捕捉分子。另一些信号蛋白则通过改变形状来控制细胞过程。还有一些蛋白质会短暂暴露出隐藏的缝隙，成为药物结合的靶点。人工智能（AI）工具如AlphaFold已经让结构预测变得常规化，但它们通常只提供一种稳定形式，就好比从一部动态影片中截取了一帧画面。
由微软与美国Rice大学及德国Freie Universität研究人员共同开发的新深度学习系统BioEmu，能够预测蛋白质在生物条件下自然探索的全部形状范围。这种被称为“平衡系综”（equilibrium ensemble）的模型，实现了大规模的高分辨率蛋白质柔性建模，相较于更慢、更传统的分子动力学（MD）方法，BioEmu更快也更经济。这项研究成果发表于《科学》（Science）期刊，BioEmu能够实现大规模蛋白质功能预测。
要理解BioEmu的重要性，首先需要了解它所面对的挑战。目前建模蛋白质柔性的黄金标准是分子动力学（MD），它使用如GROMACS或Anton等工具追踪原子在十亿分之一秒（纳秒）内的运动。尽管MD具有极高的分辨率和准确性，但其计算过程缓慢且昂贵。即使在超级计算机上，模拟微秒或毫秒级的运动也可能需要数万小时的GPU计算时间。
BioEmu通过采用AI扩散模型绕过了这一瓶颈。为了训练BioEmu，研究人员首先向其输入了数百万个AlphaFold预测的蛋白质结构、覆盖数千种蛋白质的200毫秒MD模拟数据，以及来自实验稳定性测量的五十万个突变序列。这就像将一块方糖放入一杯水中：原始结构清晰而明确，随后逐渐溶解。BioEmu的真正任务是学习如何逆向执行这一过程：从噪声中重建出方糖。训练完成后，它可以从零开始生成数千种合理的蛋白质构象。
BioEmu在基准测试中表现出色。它能够捕捉酶的大规模形状变化、导致蛋白质开关状态的局部展开，以及如癌症相关蛋白Ras中短暂出现的“隐秘口袋”——这些临时裂缝可以作为药物结合位点。它准确预测了83%的大规模构象变化和70-81%的小规模变化，包括关键酶腺苷酸激酶的开放和闭合形式。此外，它还能处理那些没有固定三维结构的蛋白质，以及突变对蛋白质稳定性的影响。
快速但不完全详细
虽然MD可以模拟蛋白质在时间上的运动，包括与水分子和药物的相互作用，但BioEmu则能快速生成蛋白质可能采用的所有稳定形状的快照。它可以在单个GPU上几分钟到几小时内生成数千个结构。但它无法展示过程是如何展开的。
“如果研究人员想了解一种药物如何到达一个隐藏的结合位点，MD可以揭示逐步的路径，”SRM科技大学生物信息学助理教授Kalairasan Ponnuswamy表示。“BioEmu只显示最终形状，而不是蛋白质如何到达那里。”
MD还能处理温度变化、膜环境等条件，而BioEmu的静态预测尚无法建模这些因素。BioEmu也无法建模细胞膜、药物分子、pH变化或像AlphaFold那样显示预测的可靠性。它还仅限于单链蛋白，无法建模蛋白质之间的相互作用——这是大多数生物过程和药物靶点的关键部分。
“它更适合被视为一个假设生成工具，而不是最终结论的来源，”Ponnuswamy表示。
随着系统逐步扩展以处理更复杂的蛋白质和化学相互作用，研究人员可能仍需通过实验或传统模拟方法来验证其提出的结构。
尽管如此，这一概念上的突破是明确的。如果说AlphaFold为蛋白质世界提供了蓝图，那么BioEmu则描绘了它的“舞蹈编排”。通过快速捕捉数千种蛋白质的柔性变化，它使得在资源约束更少的情况下进行大规模药物发现和功能研究成为可能，Ponnuswamy指出：“过去需要几周的任务现在只需几小时。”
但他也强调了适当的培训和技能获取的必要性。
“未来的科学家不仅需要扎实的物理和化学基础，还需要精通机器学习和物理建模，才能真正释放这种混合方法的潜力。”
研究人员将BioEmu和MD视为互补工具。BioEmu可以快速生成一系列可能的构象，然后由MD进行详细探索。这种混合方法可以在保持精度的同时大幅减少模拟时间。
Anirban Mukhopadhyay是一位遗传学家兼来自德里的科学传播者。
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