摘要: 抑郁症状与认知衰退之间的关联已通过流行病学研究中心抑郁量表（CES-D）进行了研究；然而，对于这种自我报告测量方法仍存在担忧。本研究考察了14项和10项版本的CES-D总分与20项版本相比，在预测从认知正常基线向认知衰退进展方面的能力。采用有序逻辑回归、调节效应分析和受试者工作特征曲线对1054名参与者的数据进行了分析。所有基线总分均显著预测了认知衰退。14项版本在预测共识诊断方面优于20项版本（由其AIC值所示），同时在根据最后一次就诊诊断区分参与者时显示出最高准确性。我们未发现性别对CES-D评分与认知衰退之间的关系具有调节作用。目前的研究结果表明，CES-D的10项和14项版本与20项版本相当，并且14项版本在预测纵向共识诊断方面可能优于20项版本。
关键词: 抑郁；CES-D；认知衰退；轻度认知障碍；衰老
1. 引言
抑郁是老年人中最常报告的精神障碍之一[1]，并且被发现影响多达50%的阿尔茨海默病（AD）痴呆患者[2,3]。抑郁症状与老年人的认知衰退相关（例如，[4–14]）。此外，一项针对两个纵向队列的研究报告指出，持续或恶化的抑郁症状与更快的认知衰退相关，即使在症状轻微的人群中也是如此[15]。抑郁症状也被证明与老年人患轻度认知障碍（MCI，例如，[16–19]）、AD或痴呆的风险增加相关（例如，[2,9,14,20–26]）。一项利用数据进行的队列研究显示，抑郁在诊断后的第一年内将痴呆风险提高了10到20倍，并且即使在诊断后20年或更长时间，风险仍然存在[27]。然而，也有矛盾的研究结果报告，表明这些症状并未显著增加认知衰退（例如，[28–31]）或痴呆（例如，[32–34]）的风险。各种因素可能导致结果差异，包括参与者的年龄、随访时间和用于诊断AD或评估抑郁症状的方法[26]。总体而言，大多数研究支持这种关联（综述见[35,36]），尽管这种关系的性质仍不清楚[37]。
最常用的抑郁症状筛查工具之一是流行病学研究中心抑郁量表（CES-D；[38]）。尽管CES-D与贝克抑郁量表[39,40]相当，并广泛应用于临床和研究[41]，但它被认为在某些人群中[44]（如认知障碍或读写能力较差者）使用时过长[42]或具有挑战性[43]。原始20项CES-D的项目内容也受到质疑，因为某些项目被发现根据性别、年龄、健康、文化和社会差异而表现不同[41,45]。与社会问题相关的项目，如“人们不友好”和“我觉得人们不喜欢我”，可能测量其他结构，如感知社会技能和人际关系障碍症状[41,42,46–49]。涉及躯体症状的项目，如“我觉得我做每一件事都很费力”，可能误代表老年个体[41,50]或慢性疼痛患者[41,51]的抑郁症状。此外，对第17项“我哭泣发作”的反应已被证明随性别而变化，并导致女性总分升高[52,53]，从而高估女性的抑郁症状而低估男性[41]。在Carleton等人[41]的一项研究中，进行了验证性因素分析以比较CES-D的先前和新模型，结果支持一个14项、3因素模型，包括躯体症状、消极情感和快感缺乏；作者认为14项版本（CESD-14）更符合当前的抑郁症诊断标准。一项10项版本（CESD-10）[54]则去除了冗余项目，将重点放在情感症状上，减少了躯体项目[55]，也已被用于研究抑郁和认知衰退（例如，[12,56]）。
尽管CESD-10和CESD-14已在之前的研究中被使用和验证（例如，[57–60]），但据我们所知，目前尚不清楚10项和14项版本与20项版本相比，在预测老年人从认知正常基线向临床诊断受损状态的进展方面的表现如何。考虑到抑郁症状不仅可能作为认知衰退的风险因素，还可能是认知衰退的早期征兆[36]，检测可改变的风险因素如抑郁至关重要，因为它能更好地理解广泛使用的抑郁筛查工具的预测能力。
本研究旨在确定基线CES-D总分是否与从认知正常基线向认知衰退的进展相关，并考察14项和10项版本的CES-D总分与20项版本在预测进展方面的比较。我们通过进行调节分析，同时比较三个CES-D版本，测试了进展风险是否因性别而异。最后，我们检验了14项和10项版本的CES-D总分与20项版本在区分保持认知正常稳定和最后一次随访时已出现认知衰退的参与者方面的能力。我们预测基线CES-D总分与认知衰退进展相关，14项和10项总分是比原始20项版本更好的预测因子和区分因子，并且进展风险在男性和女性之间存在差异。
2. 方法
我们报告了如何确定样本量、所有数据排除、所有操作和所有测量指标。本研究未进行预注册。
2.1 参与者
威斯康星阿尔茨海默病预防登记处（WRAP）研究是一项基于美国威斯康星大学麦迪逊分校的正在进行的纵向队列研究，研究对象为定期访视的老年人；第一次随访至少在4年后进行，此后每2年一次（详情见[61,62]）。每次研究访视后，通过共识会议诊断（详见[63]和程序部分）将参与者分类为：认知正常稳定（CUS）、认知正常下降（CUD）、轻度认知障碍（MCI）或痴呆。在本研究中，参与者根据以下条件选择：至少完成两次具有项目级CES-D数据的访视，在CES-D基线时被分类为CUS，并且在最后一次访视时被分类为仍认知正常（稳定或下降）、MCI或痴呆。从总共1670名参与者中，1054名参与者符合上述纳入标准：1019人是英语母语者，8人是西班牙语母语者，9人使用其他语言（未明确说明），18人未报告其母语；7名参与者报告其种族为美洲印第安人或原住民，2名为亚裔，26名为黑人或非裔美国人，10名为西班牙裔或拉丁裔，1008名为白人，1名未知。CES-D项目级数据的可用性始于第二次访视，该访视被视为这些分析的基线。在最后一次访视时，来自相同参与者的952人被分类为CUS，79人为CUD，19人为MCI，4人为痴呆。本研究的所有活动均获得威斯康星大学麦迪逊分校机构审查委员会的批准，并按照赫尔辛基宣言完成。所有参与者在测试前均提供了知情同意。
2.2 程序
每次研究访视时，参与者完成关于人口统计学、健康史和生活方式的自评问卷，以及临床评估和神经心理学测试组合（完整程序和测试列表见[61]）。为根据认知状态对个体进行分类，WRAP采用两层级共识会议方法（详情见[63]）。简言之，第一步，应用一种算法来识别可能存在损伤的病例，基于是否满足以下一个或多个标准：（1）参与者在记忆、执行功能、语言、工作记忆或注意力[64,65]的因素分数或单项测量上低于平均值1.5个标准差；（2）一项或多项测试的认知表现低于其他研究中用作临床MCI诊断的切点（例如，WMS-R逻辑记忆II，[66]：故事A得分<9：AD神经影像学倡议，[67]）；或（3）异常知情人报告提示主观认知或功能衰退。第二步，由包括医生、临床神经心理学家和临床执业护士的团队根据每个访视的认知、病史、生活方式、主观认知抱怨和知情人数据来确定认知正常、MCI和痴呆的共识诊断。MCI诊断遵循Albert等人[68]（但见[69]）的核心临床标准（不包括生物标志物），由美国国家衰老研究所（NIA）-阿尔茨海默病协会采用，而痴呆诊断遵循McKhann等人[70]的建议。如果共识审查委员会确定不存在MCI和痴呆，则在共识审查团队将低表现解释为提示性亚临床衰退（相对于病前水平）时，分配CUD标签。
2.3 抑郁症状评估
流行病学研究中心抑郁量表（CES-D；[38]）测量过去一周内经历的抑郁症状水平，项目以自我陈述方式表达（例如，“我比平时说话少”）；项目列表见表1。原始CES-D版本包含20个项目，参与者被要求使用0（很少或没有，少于1天）、1（有时或少量，1-2天）、2（偶尔或中等时间，3-4天）或3（大部分或全部时间，5-7天）的量表指示症状频率，时间框架为过去一周。总分通过对每个项目的得分求和计算，但积极项目4、8、12和16除外，这些项目的评分需反向。14项版本（CESD-14，[41]）排除了项目9、10、13、15、17和19，而10项版本（CESD-10，[54]）排除了项目2、3、4、9、13、15、16、17、18和19；在两个版本中，总分的计算方式与20项版本相同。在本研究中，项目级CES-D数据的记录始于第二次访视，该访视被视为统计分析基线。当前样本中10项CES-D（Cronbach's α = 0.80）、14项CES-D（Cronbach's α = 0.85）和20项CES-D（Cronbach's α = 0.87）的内部一致性可接受。
表1. 原始CES-D的20个项目，以及CES-D 10和CES-D 14版本中包含的项目。X表示包含该项目。
（表格内容略，见表1原文）
2.4 控制变量评估
包括的人口统计学因素有最后一次随访时的年龄、性别和教育程度，同时考虑了基线与最后一次随访评估之间的时间间隔。根据之前报告[71]的载脂蛋白E基因型（e2/e3/e4基因型）的优势比计算了APOE风险评分，并将其作为协变量。由于血管因素被认为与晚年抑郁、认知衰退和AD风险有关[72–76]，以下血管风险因素被纳入作为协变量：基线访视时测量的腰臀比、当前吸烟、糖尿病史、高血压、心脏病和高胆固醇（均分为“是”或“否”，通过问卷评估）。关于血管风险因素和AD预测的更多详情，见Rei等人[77]。
2.5 统计分析
我们进行了曼-惠特尼检验或适当条件下的t检验，以确定按最后一次认知状态分类的参与者在样本特征、APOE风险评分、血管风险因素以及基线10项、14项和20项CES-D总分上是否存在差异。整个样本和按最后一次认知状态分类的样本详情见表2。为了解三个CES-D版本总分之间的相关性，我们进行了双变量斯皮尔曼等级相关分析，计算10项、14项和20项CES-D版本得分之间的相关。还进行了CES-D总分与控制变量之间的双变量相关，以检查多重共线性。
表2. 样本特征及按最后一次认知状态分类的参与者比较。报告了用于回归分析的变量的均值（标准差）或参与者人数（百分比），按整个样本和最后一次随访评估的共识诊断分类。对于心脏病、糖尿病、高血压和高胆固醇，“是”指既往或当前病史。
（表格内容略，见表2原文）
为了检验基线CES-D总分是否与最后一次随访时认知衰退进展相关（最后一次访视样本详情见表3），我们进行了三个独立的有序逻辑回归分析（每个CES-D版本一个）。每个模型中使用基线10项、14项或20项总分作为预测因子，最后一次随访的共识诊断作为结果（认知正常稳定、认知正常下降，或临床诊断受损（MCI和痴呆合并）），并纳入最后一次随访评估时的年龄、性别、基线与最后一次随访评估之间的时间间隔、受教育年限、APOE风险评分、当前吸烟状况、糖尿病史、高血压、心脏病、高胆固醇和腰臀比作为协变量。为确定10项和14项CES-D评分是否比20项评分更好预测认知衰退进展风险，我们比较了其他方面平行模型的AIC拟合统计量[78]；较低的AIC值表示更好的拟合，且delta-AIC（即所比较的两个AIC值之间的差异）大于2的模型被认为显著优于与之比较的模型[79]。
为检验我们的假设，即与基线CES-D相关的进展至CUD或更严重损伤的风险在男性和女性之间存在差异，我们考察了基线CES-D总分与性别的交互作用项，采用有序逻辑回归模型（分别针对10项、14项和20项版本）。包含的预测因子为性别、CES-D总分（10项、14项和20项分别在单独模型中），以及性别*CES-D总分交互作用项，而结果和协变量保持不变。如果交互作用项被发现与进展至CUD或更严重损伤显著相关，则随后使用似然比卡方检验评估这些模型，以检查包含交互作用项的完整模型是否比不含交互作用项的完整模型降低了偏差。
我们生成了受试者工作特征（ROC）曲线，以检查10项、14项和20项CES-D总分的灵敏度、特异度、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）。还计算了每个总分的ROC曲线下面积（AUC），以衡量每个版本的总分在区分认知衰退参与者与在CES-D基线和最后一次随访时均为CUS的参与者方面的能力，面积越大表示性能越好[80]。使用Z统计量比较10项、14项和20项CES-D总分的AUC，并且由于ROC曲线预期相关，采用了DeLong等人[81]提出的非参数方法。双侧p值<0.05被认为具有统计学显著性，并根据最大约登指数[82]确定最佳切点。ROC分析使用MedCalc软件（版本20.114，比利时奥斯坦德）进行。
3. 结果
在平均7年（范围0-12年）后，在纳入本研究的1054名参与者中，102名（9.7%）进展为CUD（79人）、MCI（19人）或痴呆（4人），而952名（90.3%）在最后一次随访时保持认知正常且稳定。表2描述了整个样本和按最后一次随访时认知状态分类的样本的人口统计学特征、APOE风险评分、血管风险因素以及基线10项、14项和20项CES-D总分；该表还报告了按最后一次认知状态分类的参与者在这些变量上的差异。图1报告了按最后一次随访时四种认知状态分类的基线10项、14项和20项CES-D总分。
图1. 箱线图：按最后一次随访时四种认知状态分类的基线10项、14项和20项CES-D总分。CUS：认知正常稳定；CUD：认知正常下降；MCI：轻度认知障碍。
我们在三个CES-D版本的总分之间进行了双变量斯皮尔曼等级相关，以了解它们之间的关联，并在分析中包含的所有变量之间进行了相关，以检查多重共线性。10项版本的得分与14项版本的得分（rs = 0.955, p < 0.001）以及与20项版本的得分（rs = 0.943, p < 0.001）显著相关，而14项和20项版本得分也相互显著相关（rs = 0.979, p < 0.001）。尽管其余变量之间也发现了显著关联，但这些关联要么非常弱（rs = 0.00–0.19），要么弱（rs = 0.20–0.39）；详情见表3。
表3. 双变量斯皮尔曼等级相关。回归分析中包含的变量之间的相关系数。
（表格内容略，见表3原文）
为了检验基线CES-D总分是否与从认知正常稳定状态向认知衰退（CUD、MCI和痴呆）的进展相关，我们对三个CES-D总分中的每一个进行了有序逻辑回归分析。包含10项、14项或20项CES-D总分的三个逻辑回归模型均具有统计学显著性，每个CES-D总分的系数也是如此；详情见表4。具体而言，基线10项版本CES-D总分每增加一分，与未来认知衰退的几率增加显著相关（b = 0.088；SE = 0.022；p < 0.001；OR = 1.092；95% CI, 1.046–1.141），基线14项版本CES-D总分每增加一分（b = 0.067；SE = 0.016；p < 0.001；OR = 1.070；95% CI, 1.036–1.104），以及基线20项版本CES-D总分每增加一分（b = 0.051；SE = 0.013；p < 0.001；OR = 1.052；95% CI, 1.025–1.080）也是如此。
表4. 预测从CUS向CUD或临床诊断受损状态（MCI和痴呆合并）进展的有序逻辑回归模型。
（表格内容略，见表4原文）
为了检验10项和14项CES-D评分是否比20项评分更好预测认知衰退进展风险的假设，我们随后比较了其他方面平行模型的AIC拟合统计量。具有最低AIC的模型是基线14项CES-D总分的模型（AIC = 733.00），紧随其后的是基线10项总分的模型（AIC = 733.77），最后是基线20项总分的模型（AIC = 735.07）；20项模型与14项模型之间的delta-AIC大于2，表明它们之间存在着，但10项与20项模型之间或10项与14项模型之间的差异不显著。
为检验我们的假设，即与基线CES-D相关的进展至CUD或更严重损伤的风险在男性和女性之间存在差异，我们计算了基线CES-D总分与性别的交互作用项（分别针对10项、14项和20项版本），并使用似然比检验将交互作用模型与非交互作用模型进行比较。包含交互作用项的三个回归模型均具有统计学显著性，但其交互作用项均不显著（10项总分与性别交互：b = -0.004; SE = 0.049; p = 0.934；14项总分与性别交互：b = -0.016; SE = 0.036; p = 0.660；20项总分与性别交互：b = -0.011; SE = 0.030; p = 0.701）；因此，未进一步检验模型偏差的变化。
为考察14项和10项版本的CES-D总分与20项版本在区分认知衰退和认知正常稳定参与者（最后一次随访时）方面的差异，我们进行了ROC分析。ROC曲线分析显示，10项（Z = 3.217; p = 0.001）、14项（Z = 3.593; p = 0.000）和20项（Z = 3.219; p = 0.001）CES-D总分显著区分了认知衰退参与者和认知正常稳定参与者（最后一次随访时）；ROC曲线见图2。AUC显示14项总分具有最高准确性（60.8%; SE = 0.03; 95% CI, 57.8–63.8%），其次是10项总分（59.6%; SE = 0.03; 95% CI, 56.6–62.6%）和20项总分（59.6%; SE = 0.03; 95% CI, 56.6–62.6%）。Z检验表明，14项和20项AUC显著不同（Z = 2.123; p = 0.034），而10项和20项AUC差异不显著（Z = 0.014; p = 0.989），10项和14项AUC差异也不显著（Z = 1.182; p = 0.237）。
图2. 10项、14项和20项CES-D总分的受试者工作特征（ROC）曲线。带方块的线指10项CES-D，圆圈指14项CES-D，叉号指20项CES-D。
由于三个CES-D版本的总分均显著区分了两组，我们使用阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）评估了诊断一致性。对于10项总分，基于约登指数的切点为4时，PPV为13.9%，NPV为92.7%（灵敏度53.40%，特异度64.08%）。对于14项总分，切点为4时产生PPV为14.1%，NPV为94.0%（灵敏度66.99%，特异度55.67%）。最后，对于20项总分，切点为5时产生PPV为13.1%，NPV为93.9%（灵敏度69.90%，特异度49.79%）。
4. 讨论
在本研究中，我们考察了基线CES-D总分是否与从认知正常基线向认知衰退的进展相关，并评估了14项和10项版本的CES-D总分与20项版本在预测进展方面的比较。我们还通过进行调节分析，同时比较三个CES-D版本，测试了进展风险是否因性别而异。最后，我们比较了14项和10项版本的CES-D总分与20项版本在区分最后一次随访时已进展至认知衰退与未进展的参与者方面的能力。
与少数报告抑郁症状与未来认知衰退无关的研究（例如，[28–31]）相比，我们的有序逻辑回归分析表明，包含基线10项、14项或20项CES-D总分的单独模型在控制最后一次随访评估时的年龄、基线与最后一次随访评估之间的时间间隔、受教育年限、APOE风险评分和血管因素后，显著预测了约7年后的随访共识诊断（认知正常稳定 vs. 认知正常下降、MCI或痴呆）。这些发现与大多数报告抑郁症状与老年人后续认知衰退相关的研究[4–14]一致，尽管这种关系的性质仍不清楚[37]，需要进一步研究。
CES-D的修订版本，如14项[41]或10项版本[54]，已被提出以解决对项目内容（例如性别偏见）、潜在因素结构或原始20项量表长度[41,44]的担忧。然而，目前尚不清楚10项和14项版本与原始20项量表在预测老年人认知衰退进展方面的比较。当前结果显示，包含10项或14项CES-D总分的模型所解释的方差与20项模型在预测认知衰退进展方面的方差相当。包含10项和14项版本得分的模型的AIC相似，表明它们之间的差异为0.77 AIC单位，而包含20项版本的模型显示出三者中最高的AIC，与14项版本相比差异大于2 AIC单位，但20项与10项版本之间差异不显著（差异为1.30 AIC单位）。遵循至少需要2 AIC单位差异才能得出模型拟合更优的经验法则，我们认为14项版本在预测纵向共识诊断方面可能优于20项版本。这些发现使10项版本处于明显的模糊地带，因为该版本并不显著优于20项版本，也不显著差于14项版本。这种明显的矛盾表明，虽然10项版本在数值上是比20项版本更好的预测诊断的测试，但我们没有足够有力的证据来得出这一结论。考虑到抑郁症状可能是认知衰退的早期征兆[36]，当前结果显示三个CES-D版本（尤其是14项版本）的纵向预测能力，为进一步支持其使用提供了依据。
由于已知痴呆和抑郁的发病率以及抑郁症状的特征和临床过程在性别之间存在差异[83,84]，可以认为在评估可改变的风险因素时应考虑性别[37]，抑郁症状即属于此类。为了更好地了解性别是否调节抑郁症状与进展至CUD或更严重损伤风险之间的关系，我们还考察了基线CES-D总分与性别的交互作用。我们的结果未显示交互作用项是认知衰退进展的显著预测因子。
我们还检验了CES-D总分是否区分了保持稳定的认知正常参与者和最后一次随访时出现认知衰退的参与者，ROC曲线分析表明，三个版本CES-D的总分均显著区分了这两组。当比较三个CES-D版本各自的准确性时，我们发现14项版本的总分显示出最高准确性，而10项和20项测试的AUC完全相同。这一发现与Chen和Chan[43]的结果一致，他们报告10项版本在筛查伴有轻度痴呆的老年参与者的抑郁症状方面与原始版本相当。尽管这些结果显示三个CES-D版本的表现在区分两组（即50%）方面优于偶然水平，但这里观察到的10项（59.6%）、14项（60.8%）和20项（59.6%）模型的AUC值非常相似，并被认为是“较差”；通常，AUC值在0.9到1之间被认为是“优秀”，0.8到0.9之间被认为是“良好”，而0.7到0.8之间的值被认为是“可接受”。可能的原因是，在认知衰退组中，认知正常但下降的参与者数量（N = 80）与患有MCI（N = 19）或痴呆（N = 4）的参与者数量差异过大。结果，三个CES-D版本区分认知正常稳定组和主要由认知正常但下降参与者组成的组的能力可能受到了影响。
本研究有几个优势，例如随访时间长，基线访视和最后一次随访之间平均约7年，并且参与者通过共识会议诊断进行分类，该诊断基于每次访视的认知、病史、生活方式、主观认知抱怨和知情人数据（详见程序部分和[63]）。然而，本研究也存在一些局限性。最后一次随访时认知衰退组的样本量远非理想；但这并不令人意外，考虑到先前研究中观察到的认知正常个体的进展率（进展至CU-D，先前称为早期MCI，在[85]中为14%；在[61]中为15.2%）。样本主要也由白人参与者组成，限制了当前发现的普遍性。最后，需要注意的是，当前分析和结果是从20项CES-D版本中推断出来的，而不是分别测试三个版本。
总之，本研究考察了基线CES-D总分是否与从认知正常基线向认知衰退的进展相关，评估了14项和10项版本的CES-D总分与20项版本在预测进展方面的比较、CES-D与性别的交互作用，以及基线CES-D评分区分最后一次访视时认知衰退和保持正常稳定参与者的准确性。结果显示，三个CES-D版本的基线总分均显著预测了进展，并且包含14项版本总分的模型优于包含20项版本得分的模型在预测认知衰退进展方面（如其AIC所示）。我们未发现性别调节CES-D评分与认知衰退之间的关系。14项基线CES-D总分在区分认知正常稳定和最后一次随访时认知衰退的参与者方面也显示出最高准确性。我们认为CES-D的14项版本可能是原始20项版本用于研究抑郁症状和认知衰退的一个良好替代方案。
作者贡献：概念化，D.B.；方法论，R.L.；撰写初稿，A.J.-Z.；审阅与修改，D.B.；监督，D.B.；项目管理，S.C.J.；资金获取，K.D.M. 所有作者均已阅读并同意发表该手稿。
资金：WRAP由NIH基金AG027161资助。对WRAP数据的本次二次分析由KDM的NIH基金AG070940资助，DB和RL为共同研究者。
机构审查委员会声明：本研究的所有活动均获得威斯康星大学麦迪逊分校机构审查委员会的批准，并按照赫尔辛基宣言完成。
知情同意声明：已获得所有参与者的知情同意。
数据可用性声明：数据可在此处申请：wrap.wisc.edu/data-requests。
致谢：我们感谢参与者、工作人员和威斯康星大学的研究人员；正是因为他们的贡献，这项工作才得以完成。
利益冲突：作者声明无利益冲突。
参考文献
（此处为参考文献列表，共85条，具体内容略）
免责声明/出版者注：所有出版物中的陈述、观点和数据仅代表个人作者和贡献者，不代表MDPI和/或编辑。MDPI和/或编辑不对内容中提及的任何想法、方法、说明或产品所导致的人员或财产伤害承担责任。
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