严重细菌性肺炎仍然是危重患者死亡的主要原因，这很大程度上归因于早期免疫反应受损。新研究揭示，肠道微生物产生的代谢产物丁酸在肺部感染期间对增强宿主防御起决定性作用。通过动物和细胞模型，该研究表明丁酸能增强表达趋化因子受体CX3CR1的特定自然杀伤细胞亚群的活性。通过恢复免疫细胞迁移、细胞因子产生和细菌清除，这种肠道来源的分子显著减轻了肺损伤并提高了生存率。该发现凸显了一个此前被低估的肠-肺免疫轴，可能被用于改善严重细菌感染的预后。
脓毒症和严重肺炎常伴随肠道微生物群失调，导致免疫功能障碍并增加继发感染易感性。临床研究表明，预后不良的患者通常表现出微生物多样性降低和短链脂肪酸（肠道细菌产生的关键代谢物）水平下降。同时，早期先天免疫反应（尤其是自然杀伤细胞介导的反应）对于控制肺部细菌扩散至关重要。然而，肠道产生的代谢物如何在肺部感染期间影响免疫细胞行为仍不清楚。基于这些挑战，有必要进行深入研究以阐明微生物代谢物在严重细菌性肺炎期间如何调节免疫防御。
复旦大学附属中山医院的研究人员于2025年1月12日在《烧伤与创伤》杂志上报告，一种肠道微生物群衍生的代谢物可以直接影响细菌性肺炎的免疫反应。利用肺炎克雷伯菌感染模型，研究团队证明丁酸能够恢复CX3CR1阳性自然杀伤细胞（肺部早期免疫防御的关键细胞群体）的功能。通过将肠道微生物代谢与免疫细胞信号通路联系起来，该研究为肠道健康如何影响严重肺部感染的预后提供了新的机制见解。
研究人员首先建立了一个微生物群耗竭的小鼠模型，以模拟危重患者常见的肠道菌群失调。当这些小鼠感染肺炎克雷伯菌时，死亡率急剧上升，并伴有严重的肺损伤、更高的细菌负荷和干扰素-γ（一种关键抗微生物细胞因子）产生减少。详细的免疫分析显示，肺部CX3CR1阳性NK细胞明显减少，从而将该细胞亚群识别为宿主防御失败的关键决定因素。
通过粪菌移植恢复肠道微生物群逆转了这些效应。治疗补充了CX3CR1阳性NK细胞，减轻了肺损伤并提高了生存率。针对性的代谢组学分析进一步确定丁酸是与免疫恢复相关的最显著改变的代谢物。
直接补充丁酸重现了微生物群恢复的保护效应。接受治疗的动物表现出NK细胞向肺部迁移增强、干扰素-γ分泌增加、炎性细胞因子减少，以及感染后生存率显著提高。细胞实验揭示，丁酸激活PI3K/AKT信号通路，增加CX3CR1表达，并增强NK细胞的细胞毒性和迁移能力。PI3K的药理抑制消除了这些效应，证实了该信号通路在肠-肺免疫轴中的核心作用。
“这项研究表明，严重肺炎期间的免疫衰竭不仅仅是肺部的问题，也是肠道微生物群破坏的结果，”高级研究员表示。“通过确定丁酸是一种通过CX3CR1和PI3K/AKT通路恢复NK细胞功能的关键信号，我们为临床观察到的肠道菌群失调与不良预后之间的联系提供了机制性解释。这些发现表明，针对肠道来源的代谢物可能为增强危重患者的早期免疫防御提供一种实用策略。”
该发现对严重细菌性肺炎和脓毒症的治疗具有重要意义。未来的干预措施可能不再仅仅专注于抗菌治疗，而是旨在通过调节肠道微生物群或补充特定的微生物代谢物来恢复免疫功能。特别是丁酸，可以作为低成本辅助疗法，在感染的早期阶段增强先天免疫反应。此外，NK细胞上的CX3CR1表达可能成为识别免疫功能障碍高风险患者的生物标志物。总之，这些见解支持在重症监护中向基于微生物群的免疫调节策略转变。
参考文献
DOI
10.1093/burnst/tkaf069
原始来源网址
资助信息
本研究得到中国国家自然科学基金（82272198）、上海市科学技术委员会（23Y31900100）、上海市卫生健康委员会（2023ZDFC0101）和上海市启明星计划（23YF1405000）的支持。
联系人：Lucy Wang
BioDesign Research
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