在美国卫生与公众服务部部长小罗伯特·F·肯尼迪在白宫新闻发布会上宣称亚叶酸钙是“一种可能使大量自闭症儿童受益的令人兴奋的疗法”约五个月后，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了这款已有数十年历史的药物，用于治疗一种具有“自闭症特征”且仅代表自闭症患者一小部分的罕见遗传病。
FDA批准了GSK品牌亚叶酸钙片（Wellcovorin）用于治疗脑叶酸缺乏症（CFD），但仅限于确诊为叶酸受体1（FOLR1）基因变异的患者。
CFD-FOLR1是一种超罕见的遗传性脑叶酸缺乏症，存在于部分自闭症谱系障碍儿童中。据一位FDA高级官员称，该病影响人数不足百万分之一。CFD是一种神经系统疾病，特征为叶酸无法穿越血脑屏障，导致癫痫、运动障碍和智力残疾等症状。除了FOLR1突变，CFD的其他病因还包括阻断叶酸受体的自身抗体。
有限的适应症
CFD-FOLR1（或称FOLR1相关脑叶酸转运缺陷，FOLR1-CFTD）的患者群体远小于美国卫生领导人最初宣称的可能受益于亚叶酸钙的广泛人群。
FDA专员马蒂·马卡里博士在2025年9月22日的白宫新闻发布会上表示，FDA正在修改亚叶酸钙的标签，以便让“数十万”自闭症儿童受益。他随后强调一项研究，称“三分之二的自闭症症状儿童在接受亚叶酸钙后有所改善，部分改善显著”。
然而，在美国卫生领导人的大胆声明之后，美国儿科学会表示不会推荐在自闭症儿童中常规使用亚叶酸钙，理由是其支持在广泛自闭症人群中使用的证据“过于有限”。
在2026年2月13日更新的最新指南中，该医师组织维持了其表述，即需要更大规模的试验研究来确定亚叶酸钙对自闭症是否安全有效，以及哪些亚组可能获益最大。
自闭症科学家联盟也指出，缺乏科学证据将亚叶酸钙与自闭症的有效治疗联系起来。
现在，马卡里在3月10日的声明中表示，亚叶酸钙的批准可能使“一些患有FOLR1相关脑叶酸转运缺陷并伴有自闭症特征发育迟缓的个体”受益。
FDA确实考虑过现有数据是否支持广泛的自闭症标签，但一位高级FDA官员在新闻电话会上告诉记者，经过“系统评估”，该机构评审人员确定FOLR1亚人群拥有“最高质量的数据”。她补充说：“我们最终聚焦于该人群，因为我们觉得那是最强的科学依据，同时也是最大的治疗效果，足以克服数据来源中的一些局限性。”
作为小分子药物，亚叶酸钙属于FDA药物评价与研究中心（CDER）的管辖范围，该中心由代理主任特雷西·贝丝·霍格医学博士领导。
为了批准亚叶酸钙作为CFD-FOLR1的首个治疗药物，FDA采取了几个非常不寻常的步骤。
FDA的非常规举措
FDA并非基于临床试验，而是根据已发表的文献（包括真实世界病例报告）以及亚叶酸钙的作用机制做出了决定。
根据更新的Wellcovorin标签，FDA在既往病例报告中识别出46名接受亚叶酸钙治疗的CFD-FOLR1患者，给药途径各异。在仅接受口服亚叶酸钙的27名患者中，FDA标签描述了24人（89%）“各种神经系统症状有不同程度的临床改善”，其余3人显示无变化或症状无进展。这些改善包括癫痫发作严重程度或次数减少，运动功能、沟通和/或行为改善。患者开始治疗时年龄约2个月至33岁。
标签显示：“与这些FOLR1-CFTD患者逐渐恶化的自然病程相比，观察到的临床改善以及疾病无进展均出乎意料。”
在历史数据集中，接受亚叶酸钙治疗的CFD-FOLR1患者临床应答率为87%，这与实验室脑脊液中5-MTHF（一种可生物利用的叶酸）水平在80%的患者中恢复正常一致，另一位高级FDA官员在新闻电话会上说。
该FDA官员表示，亚叶酸钙本身是一种能穿越血脑屏障的叶酸形式，因此有可能解决中枢神经系统的叶酸缺乏问题。
尽管不合常规，但FDA过去也曾基于真实世界证据批准过药物。2019年，基于电子健康记录和上市后真实世界使用数据，FDA批准了辉瑞的Ibrance用于HR阳性、HER2阴性男性乳腺癌患者的治疗方案。2021年，FDA批准了安斯泰来的Prograf作为联合用药的一部分，用于预防肺移植患者的器官排斥。该批准基于美国科学移植受者登记处的真实世界数据。
第一位FDA官员在新闻电话会上表示，随机对照临床试验通常提供最有力的科学证据，但在CFD-FOLR1这类超罕见疾病中开展此类研究将极具挑战性。“我们也愿意利用这些数据，因为确实存在强有力的科学和机制依据，说明亚叶酸钙在这种疾病中可能有效。而且我们认为，文献中报告的亚叶酸钙治疗带来了非常显著和实质性的改善。”
在电话会上，另一位高级官员解释说，缺乏临床试验符合FDA新宣布的“合理机制路径”，该路径旨在批准个体化疗法，主要基于基因编辑。“这种药物直接针对我们在这类疾病中看到的缺陷，而我们在用药后观察到的反应确实与疾病的自然病程截然不同。”该官员同时指出，在这种超罕见疾病中进行安慰剂对照临床试验“将变得不道德”。
FDA描述的“合理机制路径”专门针对那些解决疾病根本原因、并利用自然病程数据证明临床获益的定制疗法。而亚叶酸钙并非以任何方式针对个体患者进行个性化。
FDA下属的CDER的姊妹部门——生物制品评价与研究中心（CBER）——因处理罕见疾病疗法而备受批评，即使是那些似乎也符合“合理机制路径”某些标准的疗法。UniQure针对亨廷顿病的基因疗法尽管针对明确的遗传病因、在多名患者中显示出临床获益，并使用了特征明确的自然病程对照组，但仍遭到CBER拒绝。在解释拒绝UniQure提出的将1/2期结果与自然病程数据进行比较以支持申报方案时，CBER主任维纳伊·普拉萨德医学博士此前向Fierce Pharma表示，UniQure的疗法并非针对每个个体量身定制，因此不适合“合理机制路径”。
在批准亚叶酸钙的另一个不同寻常的步骤中，FDA主动联系了GSK，该公司最初开发Wellcovorin用于其他用途，如某些贫血和减少化疗毒副作用。这家英国制药公司应FDA要求，提交了该机构识别的病例报告数据，以便更新标签。
然而，GSK早已停产Wellcovorin，一位GSK发言人向Fierce Pharma证实，公司在此次批准后不会生产Wellcovorin。不过，市面上仍有其他仿制亚叶酸钙版本。由于仿制药必须保持与原研药相同的标签——除非存在知识产权限制——FDA对Wellcovorin在CFD-FOLR1中的批准将同样适用于所有仿制亚叶酸钙。
尽管科学界发出警告，但根据《柳叶刀》发表的一项研究，在白宫2025年9月活动后的约11周内，5至17岁儿童的亚叶酸钙处方量激增了71%。研究人员指出：“虽然不能做出因果推断，但观察到的关联与FDA新建议对临床决策的影响一致。”
FDA允许从美国以外的其他制造商进口亚叶酸钙，且该药物目前不在FDA的短缺清单上。一位高级FDA官员在电话会上表示：“如果需求继续增长，我们正在与其他公司讨论允许进口，并要求现有制造商提高产量。”
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